[發明專利]具有環丙烷結構的R-脯氨醇手性有機小分子化合物及其合成方法

無效

• 申請號: 201310412071.8
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103450074A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 謝景力;余焓;張俊勇
• 申請（專利權）人: 嘉興學院
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;B01J31/02;C07C205/44;C07C201/12
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1.一種具有環丙烷結構的R-脯氨醇手性有機小分子化合物，其特征在于：所述化合物結構式如化學式I所示，

化學式I中，標*碳的手性構型可以是R或者S中的一種；

C-1和C-5的手性必須同時為R或者S中的一種。

2.權利要求1所述的具有環丙烷結構的R-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于，包括：

第一步，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯進行Simmons-Smith環丙烷反應；

第二步，將第一步獲得的反應產物進行酯還原反應；

第三步，將第二步獲得的反應產物進行脫除氨基保護的反應，獲得具有環丙烷結構的R-脯氨醇手性有機小分子化合物。

3.如權利要求2所述的具有環丙烷結構的R-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于：所述第一步具體為將(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯與二乙基鋅(ZnEt₂)和氯碘甲烷(CH₂ClI)混合反應，獲得對映異構體(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，獲得的對應異構體混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺類水溶液處理，提高兩者的的對映選擇性，對映異構體(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩爾比＞25：1，隨后采用體積比乙酸乙酯/正庚烷＝1/20的淋洗液進行色譜層析柱分離，分別得到產物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯。

4.如權利要求2或3所述的具有環丙烷結構的R-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于：所述第一步中，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯與二乙基鋅(ZnEt₂)和氯碘甲烷(CH₂ClI)的混合摩爾比為1：0.5～2：1～2混合，更進一步優選1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，維持在反應溫度-20～-15℃的條件下，反應22～24h。

5.如權利要求2至4所述的具有環丙烷結構的R-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于：所述第一步中的胺類溶劑為乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、異丙胺和叔丁胺中的任意一種。

6.如權利要求2至5所述的具有環丙烷結構的R-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于：所述第二步具體為將第一步獲得的(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯分別與四氫鋰鋁(LiAlH₄)混合，進行堿性條件下的水解反應，獲得(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲醇或(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲醇。

7.如權利要求2至6所述的具有環丙烷結構的R-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于：所述第二步中，(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯、(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯與四氫鋰鋁(LiAlH₄)的摩爾反應比均為1：1.0～2.0，反應條件為15～25℃的溫度下反應2～4h。