[發明專利]一種新的丁內酯衍生物的合成方法及其在抗過敏藥物中的應用

在審

• 申請號: 202111346504.5
• 申請日: 2021-11-15
• 公開（公告）號: CN113880793A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 楊獻文;肖宏秀;何志輝;謝春蘭
• 申請（專利權）人: 自然資源部第三海洋研究所
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;A61P37/08
• 代理公司: 廣州晟策知識產權代理事務所(普通合伙) 44709
• 代理人: 王靜;鄭書鑫

本發明公開了一種新的丁內酯衍生物的合成方法，所述合成方法以丁內酯?I(butyrolactone I，化合物I)為原料，在合適的有機溶劑反應體系中，經過多步反應，將呋喃環上的2?甲酸甲酯還原為2?甲基酮，得到新的丁內酯衍生物(化合物II)，其具有和丁內酯?I類似的脫顆粒抑制活性和更高的代謝穩定性；本發明還提供了一種丁內酯衍生物在抗過敏藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及藥物化合物技術領域，具體涉及一種新的丁內酯衍生物的制合成方法及其在抗過敏藥物中的應用。

背景技術

近年來對丁烯酸內酯類化合物的研究越來越多，發現丁烯酸內酯環結構普遍存在于各類生物的代謝產物中，而且此類化合物具有多種顯著的生物活性，包括抗菌、抗瘧疾、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降糖等，具有很高的開發價值。其中，丁內酯-I(butyrolactone I)具有很強的抗過敏活性，是一個非常有開發應用價值的抗過敏候選藥物。但丁內酯-I在體內生物利用度底，導致其在推廣使用過程中受到極大的限制。

發明內容

針對上述背景技術中提到的問題，本發明旨在提供一種以丁內酯-I為原料合成新的丁內酯衍生物的方法及其應用，該丁內酯衍生物具有和丁內酯-I類似的脫顆粒抑制活性和更高的代謝穩定性，極大程度提高了其應用范圍。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

第一方面，本發明提供了一種新的丁內酯衍生物的合成方法，所述合成方法以丁內酯-I為原料，在合適的有機溶劑反應體系中，經過多步反應，將呋喃環上的2-甲酸甲酯還原為2-甲基酮；所述多步反應過程包括取代反應、還原反應和/或氧化反應中的一步或多步。

如下所示：

其中：I為丁內酯-I；II為丁內酯-I衍生物。

優選的技術方案，所述合成方法包括以下步驟：

(1)將丁內酯-I(化合物I)溶解在有機溶劑1中，按物質的量之比1：(3.5～4.5)加入TBSCl和咪唑，攪拌反應3～6h后，緩慢加入飽和的氯化銨溶液反應一定時間，然后淬滅反應，經分離、干燥、濃縮、提純，得到化合物2；

(2)將化合物2溶解在有機溶劑2中，按物質的量之比1：(1.2～2.5)加入硼氫化鋰，反應1～5h，緩慢加入飽和的氯化銨溶液反應一定時間，然后淬滅反應，經分離、干燥、濃縮、提純，得到化合物3；

(3)將化合物3溶解在有機溶劑3中，按物質的量之比1：(1.2～2.5)加入戴斯馬丁，反應10～60min，緩慢加入飽和的亞硫酸鈉溶液和碳酸氫鈉溶液反應一定時間，然后淬滅反應，經分離、干燥、濃縮、提純，得到化合物4；

(4)將化合物4溶解在有機溶劑4中，加入緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液，反應1～5h后，緩慢加入飽和的氯化銨溶液，然后分離、干燥、洗滌、蒸發濃縮，再加入有機溶劑4，按物質的量之比1：(2～4)加入戴斯馬丁，反應0.5～1h，緩慢加入飽和的亞硫酸鈉溶液和碳酸氫鈉溶液，淬滅反應后，經分離、干燥、濃縮、提純，得到化合物5；

(5)將化合物5溶解在有機溶劑5中，按物質的量之比1：(3～5)加入四正丁基氟化銨，反應0.5～1h，緩慢加入飽和的氯化銨溶液，反應一定時間，然后淬滅反應，經分離、干燥、濃縮、提純，得到化合物II，即目標產物。

優選的技術方案，所述有機溶劑1或有機溶劑2或有機溶劑3或有機溶劑4或有機溶劑5選自二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃中的一種。