[發明專利]4-芳香炔基取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶酰胺類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202111317282.4
• 申請日: 2021-11-09
• 公開（公告）號: CN113861203B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 杜永磊;朱滿洲;孟祥明
• 申請（專利權）人: 安徽大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P25/14;A61P25/16;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/30;A61P1/00;A61P25/00;A61P25/28;A61K31/519
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 喬恒婷

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種4?芳香炔基取代的7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶酰胺類化合物、及其作為代謝型谷氨酸受體第五亞型(mGluR5)負性變構調節劑的用途。

技術領域

本發明屬于藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種4-芳香炔基取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶酰胺類化合物及其作為代謝型谷氨酸受體第五亞型(mGluR5)負性變構調節劑，特別是制備用于治療中樞神經系統和精神系統類相關疾病，如脆性X染色體綜合征、帕金森左旋多巴誘導的多動癥(PD-LID)、胃食管返流疾病(GERD)、焦慮、抑郁和藥物成癮等疾病的用途。

背景技術

谷氨酸(Glu)是哺乳動物中樞神經系統中最主要的興奮性神經遞質，對維持神經系統正常功能起著重要作用。谷氨酸在神經系統內的大量釋放和堆積是多種神經細胞損傷和神經變性疾患的病理基礎。有研究報道，中樞及外周血中Glu含量升高與抑郁癥密切相關。慢性應激刺激后谷氨酸大量釋放，并選擇性作用于海馬神經元，細胞外堆積的興奮性氨基酸(EAA)遞質持續而強烈地作用于膜受體，使細胞膜通透性增高，引起Ca²⁺大量內流，造成細胞內Ca²⁺超載，產生神經元損害。動物實驗研究表明，谷氨酸受體拮抗劑CGP(一種競爭性的NMDAR受體拮抗劑)可以減少大鼠強迫游泳的不動時間，產生抗抑郁效果。

谷氨酸受體(GluR)主要分為離子型谷氨酸受體(iGluRs)和代謝型谷氨酸受體(mGluRs)。離子型谷氨酸受體拮抗劑通過直接阻斷谷氨酸的突觸后效應，在動物模型中取得了一定的治療效果，但是其同時也阻斷了正常的興奮性傳遞，產生嚴重的副作用，如精神癥狀、眩暈、疲勞等，因此限制了這類化合物的臨床應用；而mGluRs通過突觸前機制抑制谷氨酸的釋放，減少了iGluRs拮抗劑所產生的毒副作用，從而有望成為某些神經或精神系統疾病治療的新靶點。

mGluRs屬于GPCR超家族中C族的成員之一。依據其蛋白序列同源性、受體偶聯的第二信使系統信號轉導機制以及對不同激動劑的特異性，可以將其分為三類：第一類mGluR1/mGluR5、第二類mGluR2/mGluR3、以及第三類mGluR4/mGluR6/mGluR7/mGluR8。而mGluR5主要在中樞神經系統(CNS)中高度表達，富集在大腦皮層、海馬和基底核神經節等與神經系統和精神疾病相關的區域。在許多研究中，抑郁癥患者表現出谷氨酸能神經遞質功能亢奮，通過抗抑郁藥物治療可以減少大鼠腦內谷氨酸的釋放。mGluR5受體不僅分布于突觸前膜，在突觸后膜也有部分分布，阻斷mGluR5受體的活性不僅可以減少谷氨酸的釋放，同時還可以減弱NMDA受體的活性，起到協同抗抑郁的效果。因此，近年來mGluR5已經成為治療抑郁癥的重要靶點之一。

針對mGluR5的藥物設計，早期的研究主要集中在設計內源性配體的小分子競爭性拮抗劑，但是由于mGluRs結合位點的高度保守性，因此很難獲得對受體亞型有很好選擇性的化合物。另外，很多內源性的配體往往是谷氨酸衍生物，缺乏合適的藥代動力學性質和CNS的滲透性，使得這些化合物很難用于臨床研究。近年來，mGluR5的負變構調節劑(negative?allosteric?modulators)引起人們的廣泛關注。化合物不是結合到內源性配體位點，而是作用于GPCR跨膜區域的變構位點，因此不直接拮抗受體功能，而是間接地減弱谷氨酸誘導的活性，進而克服了mGluRs內源性位點競爭性拮抗劑選擇性差和滲透性差的缺陷。因此，mGluR5的負性變構調節位點被認為是一個非常理想的藥物靶標，在此基礎上設計新穎的mGluR5負性變構調節劑，用于中樞神經系統和精神系統類相關疾病(如脆性X染色體綜合征、帕金森左旋多巴誘導的多動癥、胃食管返流疾病、自閉癥、疼痛、焦慮、抑郁和藥物成癮等)的治療，具有非常重要的意義和很好的應用前景。

綜上所述，本領域迫切需要開發新型的mGluR5負性變構調節劑。

發明內容

本發明的目的是提供4-芳香炔基取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶酰胺類化合物及其制備方法和用途。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：