[發明專利]靶向鈣粘蛋白17的納米抗體及其應用

有效

• 申請號: 202111305763.3
• 申請日: 2021-11-05
• 公開（公告）號: CN114044823B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 王繼剛;李志杰;馬靜博;徐小龍;戴凌云;陳昆
• 申請（專利權）人: 深圳市人民醫院
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;C07K19/00;C12N15/13;C12N5/10;A61K49/00;A61K39/00;A61P35/00;G01N33/68;G01N33/574
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

本發明提供了一種靶向鈣粘蛋白17的納米抗體及其應用，所述靶向鈣粘蛋白17的納米抗體的氨基酸序列的互補決定區為如SEQ ID NO:2所示的CDR1、如SEQ ID NO:4所示的CDR2、如SEQ ID NO:6所示的CDR3；或如SEQ ID NO:9所示的CDR1、如SEQ ID NO:11所示的CDR2、如SEQ ID NO:13所示的CDR3。本發明的靶向鈣粘蛋白17的納米抗體，與CDH17蛋白具有很好的結合活性，與CDH17蛋白的親和力均在納摩爾水平，具有較高的親和力，對細胞膜表面的CDH17蛋白具有特異性識別能力。

技術領域

本發明屬于免疫學或分子生物學技術領域，尤其涉及靶向鈣粘蛋白17的納米抗體及其應用。

背景技術

隨著對腫瘤基因組學、蛋白組學、癌細胞相關的增殖增生凋亡、腫瘤血管生成等分子機制及信號轉導的深入認識，消化系統各種癌癥的一些關鍵分子及信號通路也逐漸被揭示。多種能夠針對這些關鍵分子或信號通路的靶向治療藥物應運而生并在一定程度上延長了患者的生存期。對于消化系統腫瘤治療而言，現如今已經在臨床上廣泛使用的靶向藥物有靶向VEGF的Avastin、靶向EGFR的Erbitux 和 Vectibx以及靶向HER2的Herceptin等等。除此之外，還有多種靶向關鍵信號通路的小分子激酶的抑制劑，如Tarceva、Sorafenib、Gleevec 以及 Stivarga 等。但是，上述靶向藥物僅僅減少了極小部分消化系統腫瘤患者的死亡率。大量證據表明，絕大多數病人并未從這些藥物中獲益，有些反而產生嚴重甚至致命的副作用。而起初有效的患者，也會對上述靶向藥物產生耐藥，從而喪失對上述藥物的反應。以 EGFR 抗體為例，25~77%的大腸癌患者高表達 EGFR，大部分病人最初都對 EGFR 抗體產生較好的效應，但隨后由于耐藥經歷快速的疾病進展期；而 HER2 在大腸癌的表達率僅有2~6%，因此 HER2 抗體僅僅能使極小部分大腸癌患者獲益。上述其他靶向藥物在消化系統不同腫瘤中都有相似的情況，很多在臨床實驗階段就以失敗告終。因此，對于消化系統腫瘤而言，急需發現新的更好的分子靶標以及開發更有效的分子靶向治療策略。

鈣粘蛋白17（Cadherin 17, CDH17）也被稱為肝腸鈣粘蛋白（Liver intestine-cadherin, LI-cadherin），是一個具有獨特結構和功能的鈣粘蛋白超家族中的一員。CDH17由七個鈣粘蛋白重復序列構成細胞外段，細胞內段則僅由24個氨基酸構成。近年來，全球不同的研究機構已經證實，在消化系統的腫瘤如胃癌、大腸癌、胰腺癌及部分肝癌中，CDH17在相當比例的上述癌癥組織呈現高表達水平；特別是腺癌中尤其明顯。而且高表達CDH17分子的原發癌繼發轉移后，轉移灶中腫瘤組織依然保持高水平表達CDH17。基于TCGA數據的分析，提示胃癌、大腸癌、胰腺癌以及部分肝癌組織中CDH17基因均呈現高于相應正常組織的表達，而且正常其他臟器均處于極低的表達水平。基于目前的研究現狀，CDH17有極大潛力作為消化系統惡性腫瘤及其轉移瘤的治療新靶點。但是目前未見針對CDH17的靶向抗體。

發明內容

針對以上技術問題，本發明公開了一種靶向鈣粘蛋白17的納米抗體及其應用，該納米抗體與鈣粘蛋白17具有很好的結合活性和較高的親和力，可以用于關于CDH17蛋白在各種疾病中的成像和治療產品中。

對此，本發明采用的技術方案為：

一種靶向鈣粘蛋白17的納米抗體，所述靶向鈣粘蛋白17的納米抗體的氨基酸序列的互補決定區為如SEQ ID NO:2所示的CDR1、如SEQ ID NO:4所示的CDR2、如SEQ ID NO:6所示的CDR3；具體來說，如SEQ ID NO:2所示的CDR1的序列為GRTFSSNG，如SEQ ID NO:4所示的CDR2的序列為SWNAGTTL，如SEQ ID NO:6所示的CDR3的序列為REYYGGSYYPSREYEYG；