[發(fā)明專利]一種抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的靶向肽及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111282083.4
• 申請(qǐng)日: 2021-11-01
• 公開（公告）號(hào): CN114133432B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳曉萍;郭秋曉;謝永歡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K7/08
• 分類號(hào): C07K7/08;A61K38/10;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 劉瑜

本發(fā)明公開了一種抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的靶向肽及其應(yīng)用。該靶向肽選自如下任一序列：(a)由Asn?His?Ala?His?Tyr?Leu?Gly?Ala?Leu?Leu?Ser?Thr組成的肽；(b)在序列(a)的N末端和/或C末端增加一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基組成的肽。本發(fā)明中的靶向肽可采用多肽合成技術(shù)合成，可特異性抑制EGF刺激的細(xì)胞增殖和/或遷移的活性，從而可用于治療EGF/EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路異常活化的多種惡性腫瘤，成本低，毒副作用小，安全性高，適用范圍廣，具備良好的產(chǎn)業(yè)化前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于肽技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的靶向肽及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)在體內(nèi)分布廣泛且具有多種重要的生物學(xué)功能，其時(shí)空表達(dá)及表達(dá)水平受到嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼{(diào)控。表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體，EGF通過結(jié)合和激活EGFR啟動(dòng)下游多條信號(hào)級(jí)聯(lián)通路，在上皮細(xì)胞生理作用中扮演重要角色。然而，EGF/EGFR信號(hào)失調(diào)也可使機(jī)體發(fā)生病理性改變，與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道，EGF在肝癌中高表達(dá)，與腫瘤分級(jí)呈正相關(guān)，EGF通過誘導(dǎo)纖維連接蛋白(FN)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲，激活的EGF/EGFR信號(hào)與侵襲性表型和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)；EGF還可調(diào)控肝癌炎性細(xì)胞因子CXCL5和CXCL8的產(chǎn)生；通過丙酮酸激酶亞型M2(PKM2)依賴的組蛋白H3-Thr11磷酸化誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，而PD-L1高表達(dá)則可通過抑制T細(xì)胞的增殖和功能，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的免疫抑制；此外，EGF/EGFR激活的信號(hào)分子ERK和Akt分別磷酸化激酶PKM2的Ser37和乙酰轉(zhuǎn)移酶p300的Ser1834，介導(dǎo)Dickkopf-1蛋白(DKK1)啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3的磷酸化和乙酰化，協(xié)同增強(qiáng)DKK1轉(zhuǎn)錄表達(dá)，而DKK1則進(jìn)一步通過誘導(dǎo)Wnt信號(hào)效應(yīng)分子β-連環(huán)蛋白(β-catenin)，進(jìn)而促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移。除了促進(jìn)肝癌惡性進(jìn)展，EGF的存在與胃癌中胃壁浸潤(rùn)程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且EGF陽性患者的5年生存率低于EGF陰性患者，提示EGF在胃癌中表達(dá)可能代表更高的惡性潛能。EGF還可通過激活下游信號(hào)通路，上調(diào)RFPL3和端粒逆轉(zhuǎn)錄酶，或誘導(dǎo)IL8的產(chǎn)生，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)和炎癥。在口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中，EGF通過誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子-II?mRNA結(jié)合蛋白-3(IMP-3)表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞侵襲。上述研究表明EGF/EGFR參與調(diào)控多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，可能是潛在的抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)(參見：Liu?Z,Chen?D,Ning?F,et?al.EGF?is?highlyexpressed?in?hepatocellular?carcinoma(HCC)and?promotes?motility?of?HCC?cellsvia?fibronectin.J?Cell?Biochem.2018,119(5):4170-4183；Huang?P,Xu?X,Wang?L,etal.The?role?of?EGF-EGFR?signalling?pathway?in?hepatocellular?carcinomainflammatory?microenvironment.J?Cell?Mol?Med.2014,18(2):218-230；Wang?X,LiangC,Yao?X,et?al.PKM2-induced?the?phosphorylation?of?histone?H3?contributes?toEGF-mediated?PD-L1?transcription?in?HCC.Front?Pharmacol.2020,11:577108；Niu?J,Li?W,Liang?C,et?al.EGF?promotes?DKK1?transcription?in?hepatocellularcarcinoma?by?enhancing?the?phosphorylation?and?acetylation?of?histone?H3.SciSignal.2020,13(657):eabb5727；Tokunaga?A,Onda?M,Okuda?T,et?al.Clinicalsignificance?of?epidermal?growth?factor(EGF),EGF?receptor,and?c-erbB-2inhuman?gastric?cancer.Cancer.1995,75(6Suppl):1418-1425；Lin?C,Qin?Y,Zhang?H,etal.EGF?upregulates?RFPL3?and?hTERT?via?the?MEK?signaling?pathway?in?non-smallcell?lung?cancer?cells.Oncol?Rep.2018,40(1):29-38；Zhang?Y,Wang?L,Zhang?M,etal.Potential?mechanism?of?interleukin-8production?from?lung?cancer?cells:aninvolvement?of?EGF–EGFR–PI3K–Akt–Erk?pathway.J?Cell?Physiol.2012,227(1):35–43；Zhang?X,Jung?I,Hwang?Y?S.EGF?enhances?low-invasive?cancer?cell?invasion?bypromoting?IMP-3expression.Tumour?Biol.2016,37(2):2555-2563.)。