[發明專利]一種具有鐵死亡與免疫激活相互聯級放大效果的腦靶向遞藥系統

在審

• 申請號: 202111213007.8
• 申請日: 2021-10-19
• 公開（公告）號: CN114053424A
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發明（設計）人: 劉道洲;劉寶;周四元;紀奇峰;成穎;劉苗;張邦樂
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍空軍軍醫大學
• 主分類號: A61K47/52
• 分類號: A61K47/52;A61K9/51;A61K47/46;A61K31/7088;A61P25/00;A61P35/00
• 代理公司: 西安文盛專利代理有限公司 61100
• 代理人: 佘文英

本發明涉及一種新型腦靶向遞藥系統，具體公開了一種具有鐵死亡與免疫激活相互聯級放大效果的腦靶向遞藥系統，在H₂O₂存在的條件下，通過二硫鍵將siPD?L1連接在Fe₃O₄納米粒表面，以小膠質細胞膜為殼，構建負載siPD?L1的仿生納米粒。該遞藥系統既能夠沉默耐藥腦膠質瘤細胞內PD?L1的表達，改善耐藥腦膠質瘤免疫微環境，而且能夠促進鐵死亡的發生，最終形成鐵死亡與免疫治療之間相互促進的良性循環，協同治療耐藥腦膠質瘤。

技術領域

本發明涉及一種新型腦靶向遞藥系統，該遞藥系統既能夠沉默耐藥腦膠質瘤 細胞內PD-L1的表達，改善耐藥腦膠質瘤免疫微環境，而且能夠促進鐵死亡的 發生，最終形成鐵死亡與免疫治療之間相互促進的良性循環，協同治療耐藥腦膠 質瘤。

背景技術

腦膠質瘤起源于腦神經膠質細胞的病變，是最常見的原發性顱內腫瘤，其特 點是惡性程度高，生長快，侵襲強。常見的臨床表現是顱內壓增高、神經認知功 能障礙和癲癇發作?；颊咧形簧鏁r間僅為12-15個月，僅3％的膠質瘤患者存 活時間超過五年。臨床標準治療方案為手術切除后聯合放療及替莫唑胺(TMZ) 化療，TMZ的活性產物是MTIC，其通過使DNA甲基化造成DNA損傷影響其 復制，從而產生抗腫瘤活性。但經過3療程治療后，腦膠質瘤細胞中DNA甲基 修復酶(MGMT)過表達，可使甲基化的DNA去甲基，引起腦膠質瘤細胞對TMZ耐藥，導致TMZ治療失效。因此需尋找新的方法治療耐TMZ腦膠質瘤。

我們前期研究發現，當腦膠質瘤對TMZ產生耐藥后，耐藥腦膠質瘤表面 PD-L1的表達顯著上調，能夠與T細胞表面的PD-1結合，抑制T細胞的活性， 幫助耐藥腦膠質瘤細胞逃避免疫系統的監視和殺傷。因此，降低耐藥腦膠質瘤細 胞中PD-L1的表達，就能阻斷耐藥腦膠質瘤中PD-1/PD-L1信號通路，促進免疫 細胞殺傷耐藥腦膠質瘤細胞。然而，臨床研究結果顯示，采用免疫檢查點抑制劑 治療腦膠質瘤的效果并不十分有效。其中免疫細胞在腦膠質瘤區域的分布較少， 是導致免疫檢查點抑制劑療效不佳的主要原因。我們通過查閱文獻發現，鐵死亡 不僅能夠引起腫瘤細胞脂質過氧化，導致細胞膜損傷，促進腫瘤細胞死亡；而且， 鐵死亡能夠促進免疫細胞在腫瘤組織內的募集，增強增加免疫治療的療效。不僅 如此，文獻還顯示，免疫檢查點被阻斷之后，重新活化的CD8⁺T細胞能夠釋放 干擾素γ，下調谷氨酸-胱氨酸逆向轉運蛋白xCT系統的兩個亞單位SLC3A2和SLC7A11的表達，抑制腫瘤細胞對胱氨酸的攝取，進一步促進鐵死亡。

我們前期研究發現，小膠質細胞膜包被的納米粒能夠在腦膠質瘤組織內蓄積，文獻也顯示，腦膠質瘤細胞能夠分泌CX3CL1、CCL2、CSF-1等趨化因子，促進 小膠質細胞在腦膠質瘤組織內的分布。而且，我們通過Western blot實驗也證實 在耐藥腦膠質瘤細胞中，CX3CL1高表達，而在小膠質細胞中，CX3CR1高表達， 通過CX3CL1及CX3CR1之間的相互牽引，可以促進小膠質細胞在耐藥腦膠質 瘤組織內的分布。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有鐵死亡與免疫激活相互聯級放大效果的腦靶 向遞藥系統，該遞藥系統既能夠沉默耐藥腦膠質瘤細胞內PD-L1的表達，改善 耐藥腦膠質瘤免疫微環境，而且能夠促進鐵死亡的發生，最終形成鐵死亡與免疫 治療之間相互促進的良性循環，協同治療耐藥腦膠質瘤。