[發明專利]一種2-取代苯并惡唑衍生物的電化學合成方法

有效

• 申請號: 202111197963.1
• 申請日: 2021-10-14
• 公開（公告）號: CN113818033B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 馮宇;黃宗璽;葛朝平;高莉燕;李守鑫;俞章麗
• 申請（專利權）人: 誠達藥業股份有限公司
• 主分類號: C25B3/05
• 分類號: C25B3/05;C25B3/07;C25B3/09;C25B3/23;C25B1/02
• 代理公司: 嘉興啟帆專利代理事務所(普通合伙) 33253
• 代理人: 王家蕾

本發明公開了一種2?取代苯并惡唑衍生物的電化學合成方法。具體制備步驟如下：以不分隔的電解槽作為反應器，依次加入鄰羥基苯胺類衍生物、電解質、添加劑和有機溶劑，再將電極的正極和負極分別插入到反應溶液中，接通恒定電流攪拌反應，反應結束后，經柱層析分離，得到2?取代苯并惡唑衍生物，并可一步制備二肽類物質。本發明方法無需使用金屬催化劑、氧化劑，僅使用電催化氧化，副產物為氫氣，具有原料易得、操作簡單、反應溫和等特點，有較大的實施價值和社會經濟效益。

技術領域

本發明屬于醫藥化工中間體合成技術領域，具體涉及一種2-取代苯并惡唑衍生物的電化學合成方法。

背景技術

以苯并惡唑為母核的化合物廣泛存在于天然活性產物以及藥用活性分子中，例如，用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣病變的銷售額突破十億美元的氯苯唑酸(Vyndaqel)，非類固醇類消炎鎮痛藥氟諾洛芬(flunoxaprofen)，治療原發性失眠癥的蘇沃雷生(Suvorexant)等，而苯并惡唑衍生物的2位則是主要的結構改造位點及藥效基團核心位置，另外2-取代苯并惡唑衍生物還具有抗癌、抗菌、消炎、鎮痛等諸多的藥理活性。苯并惡唑類活性分子在2位衍生以芳香環、酯基和酰胺類側鏈為主，其中取代芳香環衍生居多合成相對容易，而苯并惡唑甲酸酯以及苯并惡唑甲酰胺的合成相對較難，而以電化學的方法合成相關產物的報道極少。該類型化合物傳統合成方法主要是以鄰氨基苯酚為原料，與苯甲醛衍生物在氧化劑的作用下合成2位芳基取代苯并惡唑環(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,9330-9333)，另外鄰氨基苯酚與三乙氧基乙酸乙酯在高溫下可以合成2位苯并惡唑甲酸酯類物質(US 20050143422)。除此之外，2010年，Hou等人報道了一種以苯并惡唑為原料，利用二氧化碳為羰基源，在銅催化劑催化條件下完成直接C-H活化得到2取代苯并惡唑甲酸酯類化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,8670-8673)。2021年，Yuan等人報道了一種以鄰羥基苯基甘氨酸衍生物為原料，在氯化亞酮催化和過氧化苯甲酰氧化下環合脫氫合成2取代苯并惡唑甲酸酯(甲酰胺)類化合物(Org.Biomol.Chem.,2021,19,1616-1619)。同年，Le等人報道了一種以鄰羥基苯基甘氨酸衍生物為原料，在可見光催化下環合脫氫合成2取代苯并惡唑甲酸酯(甲酰胺)類化合物的方法(Adv.Synth.Catal.2021,36,2568-2572)。然而，上述方法存在著較多不足，如使用金屬催化劑、氧化劑、反應條件苛刻、三廢量較大等。因此，開發高效、清潔、廉價的2-取代苯并惡唑衍生物合成方法具有極其重要的意義。

在過去的幾十年，電化學合成取得了相當大的進展，成為新藥開發的強有力手段。因此，通過電化學合成2-取代苯并惡唑衍生物是較為高效簡潔廉價的方法。

發明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發明的目的在于提供一種2-取代苯并惡唑衍生物的電化學合成方法，本發明所限定的方法無需使用金屬催化劑、氧化劑等，僅使用電進行催化脫氫氧化，更加綠色環保；其具有原料易得、操作簡單、反應溫和等特點，有較大的實施價值和社會經濟效益。

為了解決上述技術問題，本發明采用了下述技術方案：

一種2-取代苯并惡唑衍生物的電化學合成方法，向未經分隔的電解槽中，依次加入如式(II)所示的鄰羥基苯胺類衍生物、電解質、添加劑和有機溶劑，隨后將電極的正極和負極分別插入到反應溶液中，通恒定電流1～200mA，在10～100℃下攪拌反應1～48小時，反應結束后，經柱層析分離，得到如式(I)所示的2-取代苯并惡唑衍生物；

其反應通式如下：

式(I)、(Ⅱ)中，R¹選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、酯基、氰基；R²選自烷基、環烷基、芳基；X選自氧、氮原子。

作為本方案的進一步改進，電解質為四丁基四氟硼酸銨、四丁基六氟磷酸銨、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基高氯酸銨、碘化銨、碘化鉀、碘化鈉、中的一種或多種。