[發(fā)明專利]一種5,6-二羥基吲哚及其衍生物的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111180071.0
• 申請日: 2021-10-11
• 公開（公告）號: CN113816891A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳瑨;申志浩;劉長春;周洋;田之涯;代本才
• 申請（專利權(quán)）人: 河南省科學(xué)院化學(xué)研究所有限公司;河南省科學(xué)院;河南職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;C07D209/42
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發(fā)明公開了一種5,6?二羥基吲哚及其衍生物的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法以三氟甲基磺酸銅為催化劑，（4,5?二甲氧基苯基）乙酰胺類化合物為原料，在無機(jī)堿的存在下發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，接著在氫鹵酸水溶液中脫去保護(hù)基，反應(yīng)液后處理之后得到5,6?二羥基吲哚及其衍生物。該方法避免了硝化或高壓催化加氫反應(yīng)過程，減少了副反應(yīng)，提高了反應(yīng)的安全性及收率；使用三氟甲基磺酸銅為催化劑，便宜易得，后處理簡單，降低了成本，減少了三廢排放，易于大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種5,6-二羥基吲哚及其衍生物的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

5,6-二羥基吲哚是黑素原的重要中間體，最早發(fā)現(xiàn)于自然界的一種植物中，對人體無毒副作用。染發(fā)劑中常用的有效染黑成分為苯胺類化合物，這類化合物對人體具有致癌、致畸性、過敏等不良影響，對人們的健康危害很大。由于5,6-二羥基吲哚對人體皮膚刺激性小，被用來作為苯胺類化合物的有效替代物。它也是一種很好的抗氧化劑，可以作為合成一些氨基酸、生物堿、色胺的中間體。上世紀(jì)90年代初期國外一些大公司開始研制5,6-二羥基吲哚，并申請了一些專利；近幾年國內(nèi)也有一些研究，但是這些方法還只是停留在研究階段，均為小量生產(chǎn)，并不能運(yùn)用到大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中。目前該化學(xué)品國內(nèi)的主要供應(yīng)商是德國巴斯夫公司，價格昂貴，幾乎處于壟斷狀態(tài)。

目前有幾種合成5,6-二羥基吲哚常見的方法，根據(jù)起始原料的不同，可以分為苯甲醛法(US4595765，1986；Synthetic Communications，1985，15(4)：321-329)、苯乙腈法(精細(xì)石油化工，2007，(2)：53-55)、苯乙胺法(EP1820491，2007；CN110981782，2020)等幾種化學(xué)合成方法，一般都是通過羥基保護(hù)、硝化、環(huán)化、脫保護(hù)等幾個步驟合成；此外有文獻(xiàn)報道電化學(xué)法(中國化學(xué)會第29屆學(xué)術(shù)年會，2014)也可以合成該物質(zhì)。

由于5,6-二羥基吲哚現(xiàn)有的工藝均需經(jīng)過硝化或高壓催化加氫反應(yīng)，工藝難以控制，副反應(yīng)多，分離純化過程復(fù)雜，最后所得的終產(chǎn)品性質(zhì)極不穩(wěn)定，已成為目前5,6-二羥基吲哚合成的一大難點(diǎn)，也成為國內(nèi)少有生產(chǎn)的原因。因此，研究開發(fā)高收率的5,6-二羥基吲哚合成方法，合成出高純度的產(chǎn)品，是目前亟待解決的難題，才能滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

發(fā)明內(nèi)容

針對目前國內(nèi)已有的生產(chǎn)方法收率不高，合成和分離難度較大，較難得到高純度產(chǎn)品的不足，本發(fā)明目的在于提供一種收率高、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單，易于大規(guī)模生產(chǎn)的5,6-二羥基吲哚及其衍生物的新型合成路線。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：

所述合成5,6-二羥基吲哚及其衍生物的方法，以(4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺類化合物I(自制)為原料，采用三氟甲基磺酸銅為催化劑，在無機(jī)堿的存在下發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，接著在氫鹵酸水溶液中脫去保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物III。具體反應(yīng)路線如下：

R＝H,Me,Et X＝Cl,Br

R₁＝H,Me,Et,OCH₃

R₂＝H,Me,Et,i-Pr,COOH

其中，R為H、甲基、乙基中的一種；R₁為H、甲基、乙基、甲氧基中的一種；R₂為H、甲基、乙基、異丙基、羧基的一種；X為Cl、Br的一種。

所述5,6-二羥基吲哚及其衍生物的合成方法包括以下步驟：

(1)以(4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺類化合物I(自制)為原料，加入三氟甲基磺酸銅催化劑、無機(jī)堿性化合物，在有機(jī)溶劑中發(fā)生成環(huán)反應(yīng)；

(2)反應(yīng)液冷卻至室溫，旋蒸除去溶劑，得到固體粉末II直接用于反應(yīng)；