[發(fā)明專利]1,2,3-三唑栓系雙氫青蒿素-靛紅雜化物及其制備方法和應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202111178072.1 | 申請日： | 2021-10-09 |
| 公開（公告）號： | CN113861214B | 公開（公告）日： | 2023-03-17 |
| 發(fā)明（設計）人： | 高峰 | 申請（專利權(quán)）人： | 山東大學 |
| 主分類號： | C07D493/20 | 分類號： | C07D493/20;A61K31/4192;A61P35/00 |
| 代理公司： | 濟南圣達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221 | 代理人： | 宋海海 |
| 地址： | 250012 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 三唑栓系雙氫 青蒿素 靛紅雜化物 及其 制備 方法 應用 | ||
本發(fā)明提供一種1,2,3?三唑栓系雙氫青蒿素?靛紅雜化物及其制備方法和應用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領域。本發(fā)明通過將青蒿素衍生物與靛紅衍生物進行雜化獲得一系列1,2,3?三唑栓系雙氫青蒿素?靛紅雜化物。同時通過試驗證明，上述雜化物能夠有效克服耐藥性，提高療效，減少不良反應，改善藥代動力學和藥效學特性，從而成為潛在的抗肺癌候選藥物，因此具有良好的實際應用之價值。
技術(shù)領域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及1,2,3-三唑栓系雙氫青蒿素-靛紅雜化物及其制備方法和應用。
背景技術(shù)
公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。
肺癌的特點是肺組織中的細胞生長不受控制，而小細胞肺癌(SCLC，占肺癌病例的80-85％)是最具侵襲性的肺癌類型。肺癌是導致癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡的20％，估計每年新增病例180萬例，死亡160萬例。由于診斷和治療的進步，肺癌死亡率的年下降速度從2009年到2013年的2.4％翻了一番，到2014年到2018年的5.0％，這一趨勢與發(fā)病率的穩(wěn)步下降(2.2％-2.3％)一致。然而，即使肺癌是在早期診斷出來的，大約四分之一的患者出現(xiàn)復發(fā)，其中大多數(shù)死于復發(fā)性疾病(總體5年生存率僅為15％左右)。
青蒿素衍生物，如雙氫青蒿素(DHA，圖1)和青蒿琥酯，具有獨特的倍半萜內(nèi)過氧化物內(nèi)酯部分，在亞鐵離子(FeII)存在下可形成包括活性氧(ROS)在內(nèi)的高活性自由基。與正常細胞相比，癌細胞積累的FeII高達1000倍，因此青蒿素衍生物顯示出潛在的抗癌功效，而對正常細胞沒有明顯的細胞毒性，這使得這些化合物與傳統(tǒng)化療有很大不同。機制研究表明，青蒿素衍生物可通過多種機制發(fā)揮抗癌活性，包括抑制血管生成、凋亡、細胞周期阻滯、細胞遷移中斷和調(diào)節(jié)核受體反應。此外，青蒿素衍生物可通過抑制Wnt/β-連環(huán)素途徑顯著降低體內(nèi)肺腫瘤生長，揭示了青蒿素衍生物作為一類新型肺癌治療藥物的潛在應用。磺酰胺類藥物是人類合成的第一類抗菌藥，在抗生素的發(fā)展史上具有里程碑意義。進一步的研究表明，磺酰胺類化合物還具有抗腫瘤、抗糖尿病、抗炎、抗病毒等活性。特別是近年來，許多磺酰胺類化合物被報道具有良好的抗腫瘤活性，其中一些化合物已進入臨床試驗階段。相關衍生物的作用機制不盡相同，包括對微管蛋白聚合的干擾，對正常細胞周期的阻礙，對碳酸酐酶、葉酸依賴性酶、環(huán)氧合酶-2、芳香化酶、甲硫氨酰氨肽酶和組蛋白去乙酰酶的抑制，對血管內(nèi)皮細胞生長因子的抑制作用等。因此，磺酰胺基團成為了有機合成與藥物設計中重要的功能基團，具有良好的應用潛力。
靛紅衍生物有可能作用于多種藥物靶點，如組蛋白脫乙酰酶、β-碳酸酐酶、酪氨酸激酶和微管蛋白。此外，基于靛紅結(jié)構(gòu)的尼達尼布(Nintedanib)已被批準用于肺癌治療。據(jù)此，靛紅衍生物是開發(fā)新型抗肺癌藥物的有效模板。分子雜化是發(fā)現(xiàn)新藥的常用策略之一，因為雜化分子通常具有雙重/多重作用模式，可以克服耐藥性，提高療效，減少不良反應，改善藥代動力學和藥效學特性。因此，青蒿素與靛紅的雜化可能為開發(fā)潛在的抗肺癌候選藥物(包括耐藥形式)提供新的途徑。
發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供1,2,3-三唑栓系雙氫青蒿素-靛紅雜化物及其制備方法和應用。本發(fā)明設計合成了一系列具新穎結(jié)構(gòu)的1,2,3-三唑栓系雙氫青蒿素-靛紅雜化物，經(jīng)細胞和動物學實驗證明，上述1,2,3-三唑栓系雙氫青蒿素-靛紅雜化物對肺癌細胞(包括耐藥肺癌細胞)均表現(xiàn)出良好的細胞毒活性，且生物安全性高，且具有良好的代謝穩(wěn)定性，因此具有良好的實際應用價值。
具體的，本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案：
本發(fā)明的第一方面，提供一種1,2,3-三唑栓系雙氫青蒿素-靛紅雜化物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
其中，
R1獨立地選自H，F(xiàn)，OMe；
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