[發明專利]血紅素及其類似物在制備線粒體疾病治療藥物中的應用

在審

• 申請號: 202111176919.2
• 申請日: 2021-10-09
• 公開（公告）號: CN113813371A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 劉晶晶;蘇雄;閆東悅;陸雯
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K38/42
• 分類號: A61K38/42;A61K9/08;A61K45/06;A61P9/00;A61P21/00;A61P3/10;A61P25/00;A61P25/08;A61P1/16;A61P13/12
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 楊慧林

本發明公開了血紅素及其類似物的新用途，其可作為一種線粒體疾病的治療藥物，該化合物可有效促進線粒體缺陷導致的細胞分化程度的降低以及相應的細胞功能如脂肪儲存能力、非顫栗性產熱能力以及細胞呼吸的降低，因此本發明為線粒體疾病提供了輔助治療方法，為臨床治療線粒體疾病提供了新的理論與技術支撐，并為相應孤兒藥的研發提供可能。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其涉及血紅素及其類似物在制備線粒體疾病治療藥物中的應用。

背景技術

線粒體疾病是一種復雜的代謝性疾病也是最常見的遺傳代謝病，是由功能障礙的線粒體引起的一類疾病，其主要涉及遺傳性線粒體氧化磷酸化系統的功能缺陷。線粒體疾病是一種稀有疾病，病因復雜，涉及線粒體基因組或核基因組的遺傳性基因突變。原發性線粒體疾病可能由線粒體DNA中影響線粒體功能的突變或由核DNA的基因(其產物被輸入到線粒體中)中的突變引起。不同于原發性線粒體疾病，獲得性線粒體功能障礙的繼發性線粒體功能障礙可以由核DNA的不直接參與線粒體氧化磷酸化級聯的基因引起。該疾病可在任意年齡階段發病，任一組織系統都可受到影響。這些特點使得線粒體疾病在診斷和治療上都頗具挑戰性。

線粒體缺陷可直接導致多系統疾病的發生，包括心血管系統疾病如遺傳性心肌病，肌肉系統疾病如線粒體肌病，內分泌系統缺陷如線粒體糖尿病，消化系統缺陷如假性腸套疊、消化不良和肝衰竭等，神經系統疾病如智力發育遲緩和癲癇等。臨床疾病表型多樣，包括貧血、癡呆、癲癇、糖尿病、肌病、高血壓、淋巴瘤、視網膜病、癲癇發作和神經發育障礙等。即使是同一基因突變引起的線粒體疾病，患者間的癥狀，受損組織也都可能差異極大。線粒體疾病影響的組織之廣，癥候之復雜，疾病的預后有賴于相關致病基因。這使得線粒體疾病的治療面臨極大的挑戰。

至今為止除了少數以輔因子突變引起的線粒體疾病，可以通過維生素的補充來緩解相應癥狀以外。至今并無有效的逆轉或緩解線粒體疾病的方式。特別是線粒體肌病、線粒體肝病、線粒體腎病和線粒體神經系統疾病等，治療方法、藥物都有限，且效果不佳。至今為止，FDA僅批準艾地苯醌idebenone做為LHON綜合征急性視力損傷的小分子治療藥物。由于眼睛微環境的遺傳封閉性，FDA及歐盟也已批準了兩款基于基因療法的治療LHON綜合征急性視力損傷的藥物。但是對于其他類型的線粒體疾病，并無藥物可用。現今，各大中心，通常使用對癥藥物，以及以肉堿，肌酸，輔酶Q10及維生素等雞尾酒療法來治療線粒體疾病，治療效果有限。而至今為止，尚無針對線粒體缺陷所致細胞代謝重塑及細胞表觀遺傳修飾改變的藥物發表或進入臨床實驗。

在細胞水平上，線粒體是重要的產能器官，也參與合成包括固醇，血紅素(heme)等重要分子。而固醇和血紅素等也能作為信號分子影響到細胞的基因表達。線粒體氧化磷酸化系統的功能影響了線粒體內三大營養物質的代謝，也影響了多種信號分子的合成，故線粒體OXPHOS缺陷對細胞生理功能有著深遠的影響。線粒體OXPHOS缺陷不僅僅影響終末分化的細胞，已有研究表明，線粒體功能缺陷可降低多種細胞的分化，進而影響終末分化細胞的功能。然現今研究和治療主要針對終末分化細胞，并未對細胞的分化加以重視，使得線粒體疾病在治療上有所掣肘。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明公開了血紅素及其類似物的新用途，該物質可改善線粒體缺陷導致的細胞分化降低、脂質儲存功能降低以及細胞呼吸抑制情況，其具有作為新的線粒體缺陷引起的相關疾病治療藥物的潛力。

本發明公開了血紅素及其類似物在制備線粒體疾病治療藥物中的應用。

線粒體疾病是人類唯一一種受兩個基因組控制的遺傳缺陷，同時，OXPHOS的功能也受到眾多細胞代謝通路、自噬通路的影響，故多種類型的遺傳缺陷也將造成線粒體OXPHOS缺陷。線粒體OXPHOS功能缺陷是引起線粒體疾病主要病因。而申請人經過大量研究發現，血紅素可有效促進線粒體缺陷導致的細胞分化的降低以及相應的細胞功能如脂肪儲存能力、非顫栗性產熱能力以及細胞呼吸的降低，證明線粒體疾病可通過調控細胞內血紅素含量的高低調節細胞轉錄程序，從而影響細胞的分化和功能。此發現為線粒體疾病提供了輔助治療方法，并為相應孤兒藥的研發提供可能。