[發(fā)明專利]黃體酮的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111167957.1
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN116143856A
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭朋朋;張彥巧;王亞江;楊娣;袁翠翠;劉芳
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥業(yè)研究院股份有限公司;津藥藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種黃體酮的合成方法，涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。黃體酮的合成方法，包括如下步驟：(a)將化合物2、催化劑和有機(jī)堿加入有機(jī)溶劑中，制成反應(yīng)原料液；(b)將含氧氣體和所述步驟(a)中的反應(yīng)原料液分別各自以一定的流速通入微通道反應(yīng)器反應(yīng)，得到化合物3黃體酮。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中采用間歇式反應(yīng)制備黃體酮存在的諸多問題，提供了一種采用微通道反應(yīng)器制備黃體酮的方法，通過該裝置可實(shí)現(xiàn)含氧氣體與反應(yīng)原料液的高效混合，使得反應(yīng)速率顯著提升，反應(yīng)周期大大縮短，設(shè)備安全系數(shù)高，所制得的黃體酮產(chǎn)物雜質(zhì)低、收率高。本發(fā)明與原規(guī)模化生產(chǎn)相比，設(shè)備占地小、生產(chǎn)過程高效、安全保障高、環(huán)境更友好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種黃體酮的合成方法。

背景技術(shù)

黃體酮又稱孕酮激素、黃體激素，是卵巢黃體分泌的天然孕激素，對子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、蛻膜化過程、維持性周期及保持妊娠等起到重要作用，臨床用途十分廣泛，可作為女用甾體口服避孕藥的主要成分，也可用于月經(jīng)失調(diào)、黃體功能不足等疾病的治療。同時，黃體酮還是腎上腺皮質(zhì)激素、雄性激素和雌性激素的前體藥物，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，可以合成很多甾體激素藥物，是一種重要的中間體。

以雙降醇為原料，通過氧化21位羥基得到醛，再通過氧化重排得到黃體酮，如下所示：

該方法步驟短，但在第二步反應(yīng)時使用了氧氣或空氣，原料在帶有夾套的釜式攪拌反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行間歇式反應(yīng)，由于反應(yīng)的需要，氣體由釜底進(jìn)入反應(yīng)釜并以鼓泡的形式與原料反應(yīng)。這種釜式攪拌、鼓泡、間歇反應(yīng)的生產(chǎn)方式帶來了如下不利后果：

由于氧氣或空氣通過鼓泡方式進(jìn)入反應(yīng)體系，且在反應(yīng)溶液中不溶解，導(dǎo)致氧氣在反應(yīng)溶液中的分散性極差，進(jìn)而影響反應(yīng)速率?？諝鈪⑴c反應(yīng)時間長達(dá)14h；而氧氣參與反應(yīng)時約需4～5小時。反應(yīng)過程中，隨著反應(yīng)原料不斷轉(zhuǎn)化為黃體酮，黃體酮溶解在反應(yīng)溶液中，而溶液狀態(tài)下的黃體酮在此反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定的，易發(fā)生各種副反應(yīng)，且溫度越高、時間越長生成的副產(chǎn)物越多，因此反應(yīng)摩爾收率較低，反應(yīng)產(chǎn)物雜質(zhì)含量高、產(chǎn)品質(zhì)量差，增加了后處理成本。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供一種黃體酮的合成方法，以期至少部分地解決上述技術(shù)問題中的至少之一。

本發(fā)明提供了一種黃體酮的合成方法，包括如下步驟：

(a)將化合物2、催化劑和有機(jī)堿加入有機(jī)溶劑中，制成反應(yīng)原料液；

(b)將含氧氣體和所述步驟(a)中的反應(yīng)原料液分別各自以一定的流速通入微通道反應(yīng)器反應(yīng)，得到化合物3黃體酮；反應(yīng)式如下：

本發(fā)明使用康寧微通道反應(yīng)器，型號：康寧微通道G1反應(yīng)器，材質(zhì)：碳化硅材質(zhì)。微通道反應(yīng)器包含多個反應(yīng)模塊，每個反應(yīng)模塊的體積約為8.2mL。可以根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程來選擇反應(yīng)模塊的具體模塊數(shù)。

進(jìn)一步的，包括如下步驟：

(a)將化合物2、催化劑和有機(jī)堿加入有機(jī)溶劑中，制成反應(yīng)原料液；

(b)將含氧氣體和所述步驟(a)中的反應(yīng)原料液分別各自以一定的流速通入微通道反應(yīng)器的第1反應(yīng)模塊中混合并反應(yīng)，繼續(xù)依次通入若干個串聯(lián)的反應(yīng)模塊中反應(yīng)，得到化合物3黃體酮。

進(jìn)一步的，在所述步驟(a)中的反應(yīng)原料液進(jìn)入微通道反應(yīng)器之前，用含氧氣體以一定的流速通入反應(yīng)模塊內(nèi)進(jìn)行置換。

進(jìn)一步的，所述催化劑由銅鹽和配體絡(luò)合得到，所述銅鹽選自醋酸銅、草酸銅、乙酰基丙酮銅、丙酸銅、磷酸銅或氯化銅中的一種或幾種的組合；所述配體選自2，2′-聯(lián)吡啶、4，4′-聯(lián)吡啶、三苯基膦、1，10-?鄰二氮雜菲或乙二胺中的一種或幾種的組合。