[發明專利]一種基于幾丁質-明膠復合多孔微球作為藥物載體及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202111164742.4
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN113750076B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 楊君;劉赫;張正;侯佳男;張熙悅;屈明博;劉田;楊青
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/42;A61K47/36;A61K31/4375
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 周媛媛;李馨

本發明公開了一種基于幾丁質?明膠復合多孔微球作為藥物載體及其制備方法與應用，屬于藥物遞送載體的制備技術領域。所述制備方法包括：合成明膠微球；制備幾丁質溶液并調節pH值至中性；合成幾丁質?明膠復合多孔微球：將幾丁質溶液和明膠微球以質量比為1:10～5:10混合，滴加至油相中，水浴反應；降溫至0±2℃，加入戊二醛進行交聯反應；靜置，去上清液；加入石油醚洗去多余的液體石蠟，靜置，去上層白色乳液；再加入去離子水洗滌，直至上層沒有油滴為止，凍干后即得。本發明的藥物載體，有良好的生物降解性、生物相容性、無毒性、親水性和非免疫原性，在藥品、食品、組織工程、農業領域都是廣泛應用的功能性生物高分子材料，突出藥物載體的安全性。

技術領域

本發明屬于藥物遞送載體的制備技術領域，具體涉及一種基于幾丁質-明膠復合多孔微球作為藥物載體及其制備方法與應用。

背景技術

明膠是動物膠原蛋白經過溫和又不可逆的斷裂生成的主要產物，其主要氨基酸組成為甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸，可占明膠氨基酸總質量的57％。明膠具有良好的生物降解性、生物相容性、無毒性、親水性和非免疫原性等生物特性，因此作為功能性生物大分子材料應用時，已經在藥品、食品、組織工程、農業等領域應用廣泛。在藥物遞送領域，多孔明膠微球的出現為載藥緩釋提供了性能更加的載體。多孔結構、比表面積大、密度低等特點賦予了多孔明膠微球優良的吸收能力及緩釋特性，從而實現延緩/控制藥物釋放，延長藥物作用時間，降低藥物毒性和刺激性等。如Liu H等制備了的堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的可生物降解殼聚糖-明膠微球，再將其復合到多孔的殼聚糖-明膠支架中，堿性成纖維細胞生長因子的釋放時間可達14天以上；Li Lan等制備的堿性成纖維細胞生長因子的多孔明膠微球(GMSS)，在體外2周以上無明顯突釋，呈連續釋藥模式。

但明膠力學性能差這一缺點限制了其作為載體、支架材料的應用。為了解決這一局限性，目前常用的方法主要有利用化學交聯雙網絡水凝膠和水凝膠互穿支架。幾丁質又名甲殼胺，是甲殼類動物(如蝦、蟹)、昆蟲和其他無脊椎動物外殼中的甲殼中的甲殼質，經脫乙酰化(提取)制得的一種天然高分子多糖。幾丁質分子鏈通過較強的C-O＝NH氫鍵緊密連接在一起，形成片狀的板塊，賦予幾丁質較高的機械強度和較好的拉伸性能。

發明內容

本發明建立并優化了幾丁質-明膠復合多孔微球的制備方法，得到內外均具有良好多孔結構的幾丁質-明膠復合多孔微球。并以鹽酸小檗堿作為模式藥物，測試幾丁質-明膠復合多孔微球作為藥物載體的載藥和藥物緩釋性能，從而確定研究得到的幾丁質-明膠復合多孔微球作為藥物載體可以大幅度提高載藥量。

本發明所要解決的技術問題在于幾丁質-明膠復合多孔微球作為良好的藥物載體，制備具有緩釋性能的藥物遞送體系，提供較多的藥物位點，力求載體最大化的負載藥物，從而實現在藥物遞送領域內藥物可控釋放和靶向遞送。

本發明的第一個目的是提供一種幾丁質-明膠復合多孔微球的制備方法，包括如下步驟：

(1)合成明膠微球：將明膠于一定溫度和攪拌下溶解于去離子水中，攪至澄清，得到黃色明膠溶液；以液體石蠟作為油相，控制水油體積比為1:10-10:10，以Span80作為乳化劑，先將油相和乳化劑混合，攪拌至得到澄清溶液；隨后在一定溫度下將明膠溶液逐滴加入到油相和乳化劑的混合溶液中，反應后得到明膠微球；利用明膠良好的細胞相容性、無毒且生物可降解性，以及所形成的微球穩定、形態良好進行優化，制備明膠微球。

(2)將幾丁質粉末溶解于NaOH/尿素水溶液中，反復凍融后，得到幾丁質溶液，調節幾丁質溶液pH值至中性，備用；