[發明專利]一種PD-1抗體和綠膿桿菌的聯合制藥用途及藥物組合物

在審

• 申請號: 202111154901.2
• 申請日: 2021-09-29
• 公開（公告）號: CN113876946A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 范星星;黃敏;何芳;李丹;侯金才;李曉鵬;李英麗
• 申請（專利權）人: 神威藥業集團有限公司;北京萬特爾生物制藥有限公司;京津冀聯創藥物研究（北京）有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K35/74;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 朱寶莉

本發明提供了PD?1抗體和綠膿桿菌在制備腫瘤藥物中的應用，將PD?1抗體和綠膿桿菌共同作用于腫瘤，使綠膿桿菌注射液和PD?1抗體針對腫瘤的治療效果得到了提升。本發明提供的方法能有效抑制腫瘤大小，并提高小鼠的CD4+T細胞TNF?α的表達，以及巨噬細胞中MHC?Ⅱ的水平。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種PD-1抗體和綠膿桿菌的聯合制藥用途及藥物組合物。

背景技術

腫瘤作為嚴重威脅人類生存健康的重大疾病之一，現有技術對其治療方法的研究十分廣泛，但目前腫瘤的治療進入了瓶頸階段，在不斷革新傳統的腫瘤治療方法時，應積極尋求新的腫瘤治療手段。

腫瘤免疫治療已成為與手術、放療和化療并列的腫瘤第四大治療模式，正在表現出對抗腫瘤的巨大潛力。

腫瘤免疫治療的常用方法有如下幾種：一，免疫檢查點抑制劑，比如針對于黑色素瘤，以及非小細胞肺癌和消化道腫瘤的帕博麗珠單抗、阿特珠單抗、尼沃單抗等等，已經有大量的臨床醫學證據表明在PDL-1高表達或TMB高表達的腫瘤患者中這些免疫檢查點抑制劑的療效要遠遠的優于化療。二，CAR-T細胞治療，CAR-T是利用體外擴增，細胞培養，將自體的淋巴細胞回輸體內以殺死癌細胞，是針對于血液系統惡性腫瘤非常有前景，也有很好效果的免疫治療方法，這種治療方法目前已經用于消化道腫瘤的臨床實驗當中。三，其他的免疫治療方法還包括有生物治療，以及細胞治療等等。

PD-1單抗是針對PD-1的單克隆抗體。PD-1即程序性死亡受體1(programmed celldeath-1)，它是腫瘤細胞表面表達的一種細胞免疫抗原，它可以與腫瘤特異性淋巴細胞表面的PD-L1配體相結合誘導淋巴細胞死亡，從而使腫瘤細胞逃避抗腫瘤淋巴細胞的攻擊，這在臨床上叫做腫瘤細胞的免疫逃逸。PD-1單克隆抗體則可以封閉腫瘤細胞表面PD-1與淋巴細胞PD-L1相結合，從而抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，增強抗腫瘤免疫功能。以PD-1單抗為代表的免疫治療，明顯改善了惡性腫瘤的療效，是目前最熱門的免疫治療方法之一。

中國專利201810485125.6中公開了一種新型PD-1腫瘤免疫抑制劑及其藥物制備方法，該免疫抑制劑由如下重量份數原料制成：30-45份PD-1單抗、2-6份生物堿、4-7份抗生素、3-9份烷化劑、1-5份鉑劑、5-9份代謝拮抗劑組成；其中，生物堿由紫杉醇、長春新堿、多西他塞中的一種或多種組成；抗生素由表柔比星、伊達比星、絲裂霉素中的一種或多種組成；烷化劑為異環磷酰胺、達卡巴嗪中的一種或兩種；鉑劑為順鉑、奧沙利鉑中的一種或兩種；代謝拮抗劑為吉西他濱、阿糖胞苷、替加氟中的一種或多種；該免疫抑制劑能夠阻斷腫瘤細胞上表達的PD-L1分子與活化T細胞上的受體的相互作用，而抑制活化T細胞的凋亡，提高對腫瘤細胞的殺傷能力。但該發明提供的藥物成分過于復雜，且成本較高。

中國專利202011385436.9公開了基于喹啉衍生物與PD-1單抗的組合及其在抗消化道腫瘤、泌尿系統腫瘤、神經內分泌腫瘤中的用途。該藥物組合包含酪氨酸激酶抑制劑以及人類PD-1抗體，可用于治療腫瘤。

“綠膿桿菌”又稱“銅綠假單胞菌”(學名：Pseudomonas aeruginosa)，是一種革蘭氏陰性菌、好氧、呈長棒形的細菌，為需氧菌，能產生多種與毒力有關的物質，如內毒素、外毒素a、彈性蛋白酶、膠原酶、胰肽酶等。

目前尚未有技術將綠膿桿菌和PD-1抗體聯合應用于腫瘤的治療。

發明內容

本發明中，術語“PD-1”是擴增的CD28/CTLA-4家族T細胞調節劑，具有與術語“程序性死亡受體1”相同的含義。

本發明中，術語“抗體”是指機體由于抗原的刺激而產生的具有保護作用的蛋白質，能與抗原特異性結合。

本發明中，術語“PD-1抗體”指機體由于PD-1為抗原刺激產生的抗體。