[發明專利]5′-O-(4,4′-二甲氧基三苯甲基)-N2-異丁酰鳥苷的制備方法

在審

• 申請號: 202111151308.2
• 申請日: 2021-09-29
• 公開（公告）號: CN113861245A
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發明（設計）人: 張業林
• 申請（專利權）人: 馬鞍山致研生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H19/167
• 代理公司: 合肥東信智谷知識產權代理事務所(普通合伙) 34143
• 代理人: 陳格兵

本發明公開了5'?O?(4,4'?二甲氧基三苯甲基)?N2?異丁酰鳥苷的制備方法，以鳥苷為起始物制備N2?異丁酰鳥苷后，加入DMT?Cl參與反應的同時添加三乙胺或吡啶。本發明在N2?異丁酰鳥苷與DMT?Cl反應的時候加入三乙胺或吡啶，能有效提高該段反應的效率。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，特別涉及5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N2-異丁酰鳥苷的制備方法。

背景技術

寡核苷酸反義藥物是現今社會研究的熱點，其在抗病毒、治療高血壓、治療癌癥、白血病及基因芯片等諸多方面有著非常廣泛且重要的作用。科技的迅速發展使得社會對反義藥物的關鍵醫藥中間體寡核苷酸單體的需求大大增加，因此寡核苷酸單體的合成路線研究，順應了社會需求，有著廣闊的應用前景。

5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N2-異丁酰鳥苷是反義藥物的關鍵單體，通常由鳥苷作為起始原料合成得到。對于有機類反應，科研人員一直在致力于如何提高產率、提高純度、提高反應效率等方面。本申請旨在于提高對5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N2-異丁酰鳥苷的反應效率。

發明內容

本發明針對上述現有技術的存在的問題，提供5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N2-異丁酰鳥苷的制備方法。

本發明通過以下技術手段實現解決上述技術問題的：

5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N2-異丁酰鳥苷的制備方法，以鳥苷為起始物制備N2-異丁酰鳥苷后，加入DMT-Cl參與反應的同時添加三乙胺或吡啶。

進一步的，所添加的三乙胺或吡啶與N2-異丁酰鳥苷的摩爾比為(1～2)：1。

進一步的，所述鳥苷為起始物制備N2-異丁酰鳥苷的步驟如式1：

進一步的，添加于所述DMT-Cl之后的吡啶并入所述N2-異丁酰鳥苷加入的吡啶中。

本發明的有益效果為：本發明在N2-異丁酰鳥苷與DMT-Cl反應的時候加入三乙胺或吡啶，能有效提高該段反應的效率。

具體實施方式

為使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本發明實施例，對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例1

將除過水的85g鳥苷(0.3mol，1eq)加入到500mL吡啶中，冰浴下緩慢滴加入三甲基氯硅烷(1.5mol，5eq)，攪拌反應。9小時之后，在冰浴條件下，再滴加異丁酰氯(1.5mol，5eq)，溶液由乳白轉為乳黃，進而乳紅，最后棕紅色，并有大量白色固體存在，反應8h后，加水700ml，冷水中反應并攪拌30min，再加濃氨水600ml，攪拌5小時。減壓濃縮至開始析出固體，加500ml乙酸乙酯攪拌、過濾，用二氯甲烷洗滌三次，得濾餅干重98g。

取50gN2-異丁酰鳥苷(O.145mol，1eq)加入到500mL吡啶中，降溫至-3℃，加入三乙胺(O.218mol，1.5eq)后，分批加入DMT-Cl，共計70g(O.205mol，1.45eq)，反應1.5h后，加60ml甲醇終止反應，攪拌5min后加二氯甲烷500mL稀釋，攪拌下加飽和碳酸氫鈉液直到沒有氣泡產生為止。加800mL二氯甲烷萃取后水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，分離得白色固體61.1g。

實施例2