[發(fā)明專利]一種硫醚的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111139183.1
• 申請(qǐng)日: 2021-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN113582973B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 涂增清;吳磊;成彩華;張?jiān)Ｈ?/a>;焦慎超;王濤;侯雪梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07D401/14;C07D471/04
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤

本發(fā)明提供一種硫醚的制備方法，包括以下步驟：（a）在堿性條件下，使鹵代烷基吡啶衍生物或其鹽與2?巰基苯并咪唑衍生物在水溶性有機(jī)溶劑中反應(yīng)；（b）使步驟（a）中所得的反應(yīng)液經(jīng)歷第一析晶步驟和第二析晶步驟，并純化。采用所述方法制備得到的硫醚含水量低且含水量均勻，硫醚純度高，有利于后續(xù)硫醚不對(duì)稱氧化反應(yīng)中的反應(yīng)體系含水量的控制，確保不對(duì)稱氧化反應(yīng)的高選擇性及可重現(xiàn)性。另外，本發(fā)明提供硫醚的制備方法工藝簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好、更有利于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種用于藥物合成的前體硫醚的制備方法。

背景技術(shù)

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是臨床常用藥物之一，作為H⁺-K⁺-ATP酶抑制劑，其抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動(dòng)的H⁺分泌，阻斷了胃酸分泌的最后通道。與傳統(tǒng)胃酸抑制藥物相比，PPI具有抑酸作用強(qiáng)、時(shí)間長(zhǎng)、服用方便，能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌、及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌等特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)目前已上市的拉唑類藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑，其中后三種屬于第二代質(zhì)子泵抑制劑，具有起效更快、抑酸效果更好、能24小時(shí)持續(xù)抑酸、個(gè)體差異少、與其他藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)。

上述拉唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式中均含有手性的亞砜結(jié)構(gòu)，一般由其非手性前體硫醚氧化而來。光學(xué)純藥物與其消旋體藥物相比，往往具有更佳的藥用價(jià)值，開發(fā)光學(xué)純藥物是延長(zhǎng)藥品生命周期的一種策略。現(xiàn)有技術(shù)中已有眾多由硫醚經(jīng)不對(duì)稱氧化制備得到光學(xué)純拉唑的研究報(bào)道。

由硫醚經(jīng)不對(duì)稱氧化制備得到光學(xué)純拉唑，通常的氧化條件采用D-酒石酸二乙酯、鈦酸四異丙酯、堿、過氧化物、水，如在中國(guó)專利申請(qǐng)公開文本CN111635393A、CN101098867B等中所披露的。采用該氧化條件的效果與多種因素有關(guān)，其中的一個(gè)因素為反應(yīng)體系中的水含量，如在CN110041307A、CN110627771A等中均有報(bào)道。

CN101098867B公開了一種艾普拉唑硫醚不對(duì)稱氧化的方法，其中氧化體系中水量與硫醚的摩爾比為1:1。CN110627771A中披露了開發(fā)一個(gè)能嚴(yán)格控制艾司奧美拉唑硫醚水分的工藝是該原料藥的研究難點(diǎn)。也提到了專利CN107892683A中縮合反應(yīng)完畢后滴加水使產(chǎn)品析晶的方法析出固體狀態(tài)較差，容易呈油結(jié)塊，且產(chǎn)品與水產(chǎn)生水合物，干燥無法除去水分。并且CN107892683A公開的硫醚的收率高于100%。

文獻(xiàn)“趙姍姍、盧華、張?jiān)鲁伞②w繼全，D(-)-二吡啶甲基酒石酸酰胺在不對(duì)稱氧化合成埃索美拉唑中的應(yīng)用[J]，分子催化，2012，26（01）：46-51”對(duì)艾司奧美拉唑的不對(duì)稱氧化進(jìn)行了詳細(xì)研究，采用了手性的D-酒石酸酰胺配體替代常用的酒石酸二乙酯，研究表明當(dāng)水分為0.05~0.1mol時(shí)具有較好的ee值，當(dāng)水分過高或過低，轉(zhuǎn)化率及ee值效果差，同樣表明了水分對(duì)硫醚的不對(duì)稱氧化具有重要的影響。

CN1048245C披露了艾普拉唑硫醚的制備方法，該方法存在的問題是收率低、純度低。CN100393712C所披露的艾普拉唑硫醚的制備方法，后處理繁瑣并有表面活性劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)。CN103073536B、CN104650039A的技術(shù)方案均為反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加水，所得硫醚產(chǎn)品易包裹水，尤其是擴(kuò)大生產(chǎn)時(shí)（如2-巰基苯并咪唑或其衍生物投料量1 kg以上），產(chǎn)品含水量不易控制，分層取樣顯示產(chǎn)品含水量極其不均，無法準(zhǔn)確確定產(chǎn)品的含水量，進(jìn)而影響下一步不對(duì)稱氧化反應(yīng)。CN104650039A公開硫醚的收率高于100%。

因此，在硫醚不對(duì)稱氧化反應(yīng)中，反應(yīng)體系中水含量對(duì)反應(yīng)結(jié)果有重要的影響，嚴(yán)格控制反應(yīng)體系中水的含量對(duì)反應(yīng)結(jié)果具有重要的意義。從控制水含量考慮，硫醚的含水量控制是控制不對(duì)稱氧化反應(yīng)體系含水量的一個(gè)重要方面。

因此，開發(fā)含水量穩(wěn)定及含水量均勻的硫醚的制備方法非常必要。

發(fā)明內(nèi)容