[發(fā)明專利]一種益母草堿冰片衍生物、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111139180.8
• 申請(qǐng)日: 2021-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN113603570B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李峰;宋艷;宋曉峰;李文保;劉曉坤;張姍姍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濰坊科技學(xué)院
• 主分類號(hào): C07C41/06
• 分類號(hào): C07C41/06;C07C43/225;C07C51/367;C07C65/26;C07C277/08;C07C279/08;C07C279/24;A61K31/235;A61P25/00;A61P9/00;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/16;A61P
• 代理公司: 山東華君知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37300
• 代理人: 武歡歡

本發(fā)明提供一種益母草堿冰片衍生物，所述益母草堿冰片衍生物為B1或B2所示的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽形式，本發(fā)明還提供上述衍生物的制備方法及其在防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的益母草堿冰片衍生物具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，能夠修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞損傷，還能夠起到明顯降脂的功能，因此具有顯著治療和預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管疾病的藥理學(xué)活性，對(duì)于開發(fā)新型的預(yù)防或治療神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管疾病藥物具有重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種益母草堿冰片衍生物及其制備方法和在防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腦卒中是當(dāng)今世界嚴(yán)重危害人類健康和生命安全的重大疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)；腦卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的發(fā)病率高于出血性卒中，占腦卒中總數(shù)的60%～70%。在全球范圍內(nèi)每年有一千多萬(wàn)新發(fā)卒中，調(diào)查顯示城鄉(xiāng)合計(jì)腦卒中已成為我國(guó)第一位死亡原因，也是中國(guó)成年人殘疾的首要原因，給社會(huì)和家庭帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，因此迫切需要有效的卒中預(yù)防和治療措施。腦卒中根據(jù)發(fā)生部位有不同的治療方式，其中藥物治療是目前采取的主要治療方式之一，包括溶栓、抗血小板治療、早期抗凝和神經(jīng)保護(hù)等。盡管腦卒中治療藥物的研究已取得很大進(jìn)展，但還有很多問(wèn)題仍未解決：如溶栓治療嚴(yán)格的時(shí)間窗要求、抗凝降纖治療的藥物選擇和聯(lián)合使用、神經(jīng)保護(hù)藥物的臨床有效性和安全性等。因此臨床上急需一種安全有效、治療窗較寬的藥物用于腦卒中的治療。

益母草堿于1930年首次從益母草中分離，益母草堿具有活血化淤、利水消腫、興奮子宮、增強(qiáng)心肌收縮力、興奮呼吸及心血管保護(hù)、中樞保護(hù)等作用，其機(jī)制可能與其抗氧化，抗細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)線粒體功能和抗炎等作用有關(guān)等功能。

冰片為龍腦香料植物龍腦香樹的樹脂和揮發(fā)油加工品提取獲得的結(jié)晶，冰片味辛苦，微寒；歸心經(jīng)；清香宣散，具有開竅醒神，清熱散毒，明目退翳的功效，主治熱病高熱神昏，中風(fēng)痰厥驚癇，暑濕蒙蔽清竅，喉痹耳聾，口瘡齒腫，瘡癰疳痔，目赤腫痛，翳膜遮睛。

現(xiàn)有技術(shù)中未有益母草堿冰片衍生物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種益母草堿冰片衍生物、制備方法及其在防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)以下發(fā)明目的：

本發(fā)明所述益母草堿冰片衍生物具有保護(hù)神經(jīng)作用，能夠修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞損傷；具有減少腦梗死面積及降低神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分的作用。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：

一種益母草堿冰片衍生物，所述益母草堿冰片衍生物為B1或B2所示的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽形式：

以下是對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)：

所述B1的制備方法如下：

（1）制備M-1

將莰烯、2-溴乙醇和蒙脫石K-10加入二氯甲烷中，室溫下攪拌24 小時(shí)，得到M-1；

所述莰烯與2-溴乙醇的摩爾比為1:1.1；所述莰烯與蒙脫石K-10的質(zhì)量比為1:2；所述莰烯與二氯甲烷的質(zhì)量體積比為1g:13.3 mL；

（2）制備M-2

將丁香酸溶于二氯甲烷中，得到丁香酸的二氯甲烷溶液，依次加入氫氧化鉀、碳酸鉀、四丁基溴化銨和水，攪拌下緩慢滴加含M-1的二氯甲烷溶液，30分鐘滴完，室溫下反應(yīng)24小時(shí)，得到M-2；

所述丁香酸與氫氧化鉀、碳酸鉀、四丁基溴化銨、M-1的摩爾比為10:18:10:1:10；

所述四丁基溴化銨與水的質(zhì)量體積比為1g：30mL；