[發(fā)明專利]蛋白酶體19S調(diào)節(jié)性顆粒亞基PSMD11作為靶點(diǎn)用于預(yù)防或治療癌癥

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111137862.5
• 申請(qǐng)日: 2021-09-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113786488A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 亓同鋼;王樂(lè)樂(lè);趙林林;趙金銘;張瑩瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)第二醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61P35/00;C07K14/47;C12Q1/6886;G01N33/574
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發(fā)明涉及蛋白酶體19S調(diào)節(jié)性顆粒亞基PSMD11作為靶點(diǎn)用于預(yù)防或治療癌癥。本發(fā)明首次證明PSMD11對(duì)于Kras癌基因誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞是一個(gè)重要的存活因子。在胰腺癌小鼠模型中PSMD11單等位基因或雙等位基因條件性敲除可完全阻斷胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展，并顯著延長(zhǎng)胰腺癌小鼠的生存期。急性敲除PSMD11可在體內(nèi)外誘導(dǎo)大量胰腺癌細(xì)胞凋亡和腫瘤消退。并且PSMD11單等位基因敲除后未發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠有明顯的毒副作用，證實(shí)PSMD11是胰腺癌或其他癌癥治療和預(yù)防的有效靶點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分子生物學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及蛋白酶體19S調(diào)節(jié)性顆粒亞基PSMD11作為靶點(diǎn)用于預(yù)防或治療癌癥。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是一種復(fù)雜的、嚴(yán)重威脅人類健康和生命的一類疾病。它是由有分裂潛能的細(xì)胞，在遺傳和致癌因素的作用下，引起正常細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA的損傷、突變，使多種癌基因激活和抑癌基因失活，導(dǎo)致癌細(xì)胞不受控制得生長(zhǎng)和增殖，侵犯臨近正常組織，并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端的組織器官。

胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)，簡(jiǎn)稱胰腺癌，是臨床常見(jiàn)的高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤。據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)(ACS)統(tǒng)計(jì)，2018年美國(guó)新發(fā)胰腺癌病例將達(dá)55440例，其中44330人將會(huì)死于胰腺癌，占癌癥死亡原因的第四位。在我國(guó)，據(jù)2015年估計(jì)有90100人會(huì)被診斷患有胰腺癌，其中79400人會(huì)死于胰腺癌，占癌癥死亡原因的第六位。在過(guò)去的幾十年中，盡管我們對(duì)胰腺癌的發(fā)病機(jī)制有了更深的理解，但是目前胰腺癌仍然缺乏有效的治療措施。國(guó)內(nèi)外資料顯示，胰腺癌患者的中位生存期僅3～6個(gè)月，5年生存率小于5％。因此,發(fā)現(xiàn)新的更為有效的靶向治療手段，是防治胰腺癌的重大策略。

研究表明，在超過(guò)95％的臨床胰腺癌病例癌組織中都可檢測(cè)到Kras(kirsten ratsarcoma viral oncogene)基因突變。Kras基因是ras基因家族的一員，ras基因家族包括H-ras、K-ras和N-ras，分別定位在11、12和1號(hào)染色體上。K-ras基因編碼21kD的RAS蛋白。KRAS蛋白是一種GTP酶(GTPase),當(dāng)與GTP結(jié)合時(shí)其處于活性狀態(tài)，其會(huì)裂解GTP末端的磷酸基團(tuán)將GTP轉(zhuǎn)換為GDP，從而使KRAS蛋白被滅活。通常情況下KRAS蛋白將GTP轉(zhuǎn)換為GDP的速率是緩慢的，而GTP酶激活性蛋白家族(GTPase-activating protein(GAP)class)蛋白，如RasGAP可明顯加快這個(gè)過(guò)程。相反，鳥(niǎo)核苷酸交換因子家族蛋白(Guanine NucleotideExchange Factor(GEF)class)如SOS1可通過(guò)與KRAS蛋白結(jié)合促使其釋放GDP，然后與GTP結(jié)合，使KRAS蛋白被重新激活，KRAS蛋白活性就是通過(guò)這種方式得到有效的控制。然而當(dāng)K-ras基因第12位密碼子發(fā)生突變時(shí)，如G12S或G12D突變，可導(dǎo)致KRAS蛋白的GTP酶活性減弱，從而使KRAS蛋白處于持續(xù)激活狀態(tài)。持續(xù)激活的KRAS蛋白可通過(guò)激活RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/m-TOR、RalGEF/RAL和Tiam1/RAC等信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞持續(xù)增生，從而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。

近年來(lái)多項(xiàng)研究證明，在三分之一的人類的癌癥中都存在著激活性Kras突變(activating Ras mutation)，突變激活的KRAS蛋白在癌癥的起始和維持中都起著至關(guān)重要的作用，并被普遍認(rèn)為是癌細(xì)胞中成癮的癌基因及理想的治療靶點(diǎn)。然而近年來(lái)所有靶向Kras癌基因的努力均以失敗告終，現(xiàn)在仍然沒(méi)有有效的手段靶向抑制突變激活的Kras癌基因。因此目前急需發(fā)現(xiàn)新的和有效的治療靶標(biāo)用于與Kras基因突變有關(guān)的癌癥的預(yù)防或靶向治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種針對(duì)由突變激活的Kras癌基因引起的癌癥的靶向治療方法以及將PSMD11作為靶點(diǎn)進(jìn)行癌癥預(yù)防或治療。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種PSMD11蛋白或PSMD11基因的下調(diào)劑的用途，用于制備藥物或組合物，所述藥物或組合物用于預(yù)防或治療人體內(nèi)Kras突變激活所引起的癌癥。