[發明專利]一種干擾CDK5和TRPV1結合的小分子多肽及其應用

在審

• 申請號: 202111136829.0
• 申請日: 2021-09-27
• 公開（公告）號: CN113880923A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 宋遠見;馮潛;劉妍;王男;董新波;宋錦錦;張震;劉丹;陳玉玲;李穎
• 申請（專利權）人: 徐州醫科大學;闊然精準醫學科技（徐州）研究院有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61P9/10
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

本發明公開了一種干擾CDK5和TRPV1結合的小分子多肽及其應用，所述小分子多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。本發明基于干擾蛋白之間的相互作用而設計，通過文獻查閱到TRPV1上和CDK5的結合序列，并根據結合序列確定最終的小分子多肽序列，使之能夠與CDK5結合。最終設計的小分子多肽能借助一端的穿膜肽序列進入細胞內部，另一部分則能夠與TRPV1競爭結合CDK5，從而減少TRPV1與CDK5的結合。本發明的小分子多肽能夠特異性的干擾CDK5和TRPV1之間的相互作用，從而阻礙胞漿中的TRPV1向胞膜上的轉移，減輕腦缺血損傷。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種干擾CDK5和TRPV1結合的小分子多肽及其應用。

背景技術

腦中風(stroke)是一種常見的腦血管病，是成年人死亡和殘疾的主要原因。腦中風分為出血性腦中風和缺血性腦中風，其中缺血性腦中風患者占腦中風患者的80％以上。腦中風發作后會損傷腦內包括神經元、膠質細胞、腦血管內皮細胞在內的多種細胞，因此會導致相應腦區的功能障礙。目前，組織纖維酶原激活劑(tPA)仍是美國食品藥品監督管理局唯一認可的治療藥物，但患者能夠使用tPA的時間窗非常狹窄，必須在中風發作4.5h之內使用，而且還有帶來出血性轉化的風險(Fukuta T,Asai T,Yanagida Y,et al.Combinationtherapy with liposomal neuroprotectants and tissue plasminogen activator fortreatment of ischemic stroke.The FASEB Journal.2017；31(5):1879-1890.)。因此開發出新的藥物減少腦中風發作帶來的損傷，延長患者治療的時間窗對腦中風的治療具有重要意義。

腦中風發作后往往會激活多條信號通路，通過信號級聯導致腦損傷。在信號級聯的傳遞過程中，上下游蛋白間的相互作用起到極其關鍵的作用。越來越多的研究開始將目光轉向蛋白之間的相互作用。LiXing團隊通過設計了一種細胞穿膜肽干擾膜聯蛋白A1(ANXA1)和輸入蛋白β(importinβ)的結合抑制腦缺血誘導的神經元凋亡(Li X,Zheng L,Xia Q,et al.A novel cell-penetrating peptide protects against neuronapoptosis after cerebral ischemia by inhibiting the nuclear translocation ofannexin A1.Cell Death Differ.2019；26(2):260-275.)。Anthony J.Schulien團隊的研究表明設計小肽干擾延遲整流電壓門控鉀通道Kv2.1與囊泡相關膜蛋白相互作用蛋白A(VAPA)之間的聯系能夠在腦中風后提供神經保護作用(Schulien AJ,Yeh CY,Orange BN,et al.Targeted disruption of Kv2.1-VAPA association provides neuroprotectionagainst ischemic stroke in mice by declustering Kv2.1 channels.Sci Adv.2020；6(27).)。這些研究表明蛋白之間的相互作用在腦中風研究中越來越普及。