[發(fā)明專利]一種尼羅替尼半鹽酸鹽一水合物晶型及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111132790.5
• 申請(qǐng)日: 2021-09-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113788817A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳祥峰;趙愷晨;田帥華;仇海鎮(zhèn);李靖;伍華;沈杭州;張卉;陳彬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京海潤(rùn)醫(yī)藥有限公司;江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種尼羅替尼半鹽酸鹽一水合物晶型及其制備方法，通過(guò)對(duì)該晶型的溶解度、吸濕性、穩(wěn)定性等性能進(jìn)行考察，結(jié)果顯示，該晶型溶解性好，吸濕性小，穩(wěn)定性佳，作為原料藥符合制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)需要。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種尼羅替尼半鹽酸鹽一水合物晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

2007年10月29日，尼洛替尼口服膠囊在美國(guó)獲批上市，2009年7月14日又在國(guó)內(nèi)獲批進(jìn)口上市，上市公司為NOVARTIS(諾華)，該藥物活性成分為尼洛替尼鹽酸鹽一水合物，結(jié)構(gòu)如下：

尼洛替尼游離堿CAS為641571-10-0；其鹽酸鹽一水合物CAS號(hào)為923288-90-8。

尼洛替尼鹽酸鹽一水合物中文化學(xué)名為4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，鹽酸鹽一水合物。

尼洛替尼是強(qiáng)效精準(zhǔn)的第二代酪氨酸激酶抑制劑，可有效治療對(duì)包括伊馬替尼在內(nèi)的先前治療有抗藥性或不耐受的慢性期(CP)和加速期(AP)Ph+CML成年患者；也可以用于治療大于或等于1歲的成年和兒科患者新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞慢性期的白血病(Ph+CML)；還可以用于治療對(duì)先前的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療有耐藥性或不耐受性Ph+CML-CP大于或等于1歲的小兒患者。

已知尼洛替尼鹽酸鹽有多種晶型。原研上市活性成分尼洛替尼鹽酸鹽一水合物晶型在中國(guó)已授權(quán)，授權(quán)公告號(hào)為CN101228150B，該專利有效期至2026年7月18日。其分案申請(qǐng)CN103804356A還公開(kāi)了其他2種尼洛替尼鹽酸鹽一水合物晶型、鹽酸鹽二水合物晶型、鹽酸鹽溶劑合物晶型、鹽酸鹽無(wú)水合物等晶型，已撤回失效；另一項(xiàng)分案申請(qǐng)CN102358736A公開(kāi)了尼洛替尼游離堿晶型A、B，也已撤回失效。

現(xiàn)有技術(shù)還公開(kāi)了尼洛替尼二鹽酸鹽多晶型形式，WO2011033307A1公開(kāi)了尼洛替尼二鹽酸鹽、無(wú)水尼羅替尼二鹽酸鹽、尼羅替尼二鹽酸鹽二水合物的多晶型形式。

盡管前述專利公開(kāi)了尼洛替尼鹽酸鹽、二鹽酸鹽的多晶型形式，但暫無(wú)專利或文獻(xiàn)公開(kāi)尼羅替尼半鹽酸鹽的多晶型形式。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性均良好，適于制劑生產(chǎn)需要的新的尼羅替尼半鹽酸鹽一水合物晶型。

具體的，本發(fā)明公開(kāi)了一種式(I)所示的尼羅替尼半鹽酸鹽一水合物晶型，

其特征在于其X射線粉末衍射圖的2θ在8.778、9.366、13.305、14.106、18.084、18.599、21.126、21.563、24.224、25.469、25.936、26.229±0.2°處有衍射峰。

進(jìn)一步地，其X射線粉末衍射圖的2θ在16.940、19.213、19.904、24.845±0.2°處有衍射峰。

進(jìn)一步地，其X射線粉末衍射圖的2θ在17.426、22.471、23.196、27.830、29.313、30.191、30.775±0.2°處有衍射峰。

更優(yōu)選的，本發(fā)明所述尼羅替尼半鹽酸鹽一水合物晶型具有如圖1所示的XRPD圖譜。其X-衍射數(shù)據(jù)如表1所示。

表1本發(fā)明尼羅替尼半鹽酸鹽一水合物晶型X-衍射數(shù)據(jù)

優(yōu)選的，本發(fā)明所述尼羅替尼半鹽酸鹽一水合物晶型具有如圖2所示的TG圖譜。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述尼羅替尼半鹽酸鹽一水合物晶型具有如圖3所示的DSC圖譜。