[發明專利]PARP抑制劑用于治療化療耐藥的卵巢癌或乳腺癌的用途

在審

• 申請號: 202111060793.2
• 申請日: 2018-12-05
• 公開（公告）號: CN113768933A
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發明（設計）人: 王泉人
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/502
• 分類號: A61K31/502;A61P35/00;A61K31/444
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了PARP抑制劑用于治療化療耐藥的卵巢癌或乳腺癌的用途。具體而言，本發明提供一種PARP抑制劑在制備治療化療耐藥的卵巢癌或乳腺癌的藥物中的用途，所述PARP抑制劑選自如通式(B)所示的化合物或其可藥用的鹽。

本申請是申請號為201880059076.8，申請日為2018年12月05日，發明名稱為“PARP抑制劑用于治療化療耐藥的卵巢癌或乳腺癌的用途”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及PARP抑制劑在制備治療化療耐藥的卵巢癌或乳腺癌的藥物中的用途。

背景技術

卵巢上皮癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是致死率最高的婦科惡性腫瘤，近75％的患者就診時已為中晚期，需要根治性手術與含鉑類方案化療的標準治療方式，標準治療完成后其完全緩解率雖可達40％～60％，但超過90％患者將于平均18個月復發，并隨之面臨因化療抗拒和疾病進展的死亡風險。

針對復發性卵巢癌，如為含鉑化療方案治療敏感者(自末次化療至腫瘤復發/進展時間≥6個月)，則后續治療將繼續選取含鉑類方案治療，如為含鉑化療方案耐藥(自末次化療至腫瘤復發/進展時間6個月)，則后續將選用單藥化療，化療方案包括多西他賽、紫杉醇周療、脂質體阿霉素、吉西他濱等，這些治療的有效性有限，治療期間腫瘤緩解率普遍在15～20％，無疾病進展生存期約3～4個月，針對復發性卵巢癌，亟待開發高效、低毒的治療方案。

乳腺癌是一類在形態學、分子生物學、臨床表現以及治療反應性上具有高度異質性的疾病。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是其中一種特殊亞型，占所有乳腺癌的12％～17％，表現為雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factorreceptor 2，HER2)均為陰性。此類型乳腺癌在非洲裔美國人、絕經前年輕女性及BRCA1基因突變的患者中發病率更高，且細胞分化差、有高度侵襲性，遠處轉移風險高，更傾向于內臟轉移，有研究顯示復發轉移性TNBC中位生存期僅13個月，5年生存率不到30％。由于三陰性乳腺癌缺乏內分泌治療及分子靶向治療的靶點，因此化療是三陰性乳腺癌患者主要的全身治療手段。

耐藥是治療卵巢癌、乳腺癌的一個難題，通常可分為先天型耐藥(或稱為原發性耐藥)和繼發型耐藥(或稱復發性耐藥)。在卵巢癌復發后，判斷患者是鉑類化合物敏感型還是鉑類化合物耐藥型，對治療方案的制定很重要。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶或聚ADP核糖聚合酶(PARP)在修復因不同原因誘發的DNA單鏈斷裂(SSB)過程中發揮重要作用。自2014年PARP抑制劑Olaparib上市用于治療BRCA1/2突變的卵巢癌以來，抗腫瘤治療的PARP抑制劑研發得以迅速發展。臨床前研究證實，除了單藥應用，PARP抑制劑還可以作為放、化療增敏劑與放、化療聯用，增強抗腫瘤療效而減少放、化療用藥或放射劑量，降低毒副作用。最近的一項II期臨床試驗結果則表明，Olaparib對于具有DNA修復基因突變的晚期前列腺癌患者表現出88％的應答，能夠使其腫瘤生長被抑制甚至縮小，總生存期長于同類患者預期的存活時間。因此不斷拓展PARP抑制劑的使用方式及適應癥范圍對于PARP抑制劑的研發及應用具有良好的推動作用。WO2012019427A1(公開2012-02-16)公開了PARP抑制劑，能夠抑制多種腫瘤的生長，結構如式(B)所示