[發明專利]炔苯基苯酰胺類化合物及其應用

有效

• 申請號: 202111057771.0
• 申請日: 2021-09-09
• 公開（公告）號: CN113831344B
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發明（設計）人: 陸小云;張章;丁克;項雙;王杰;涂正超;張志民;唐霞;王祖勤
• 申請（專利權）人: 深圳市新樾生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5377;A61K31/5025;A61P35/00
• 代理公司: 廣州廣典知識產權代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

本發明涉及一種炔苯基苯酰胺類化合物及其應用。本發明的炔苯基苯酰胺類化合物具有式(I)所示結構，該類化合物可作為蛋白激酶抑制劑，能夠有效抑制TRK蛋白激酶的活性并且能抑制多種腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，同時具有較好的藥代動力學和毒性低的特點。

技術領域

本發明涉及化學醫藥技術領域，特別是涉及一種炔苯基苯酰胺類化合物及其應用。

背景技術

原肌球蛋白受體激酶TRK(tropomyosin receptor kinase)，屬于受體酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinase，RTK)，它有三個亞型：TRKA、TRKB、TRKC，分別由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因編碼。TRK是一類跨膜蛋白，由胞外的配體結合區、跨膜區(transmembranedomain，TM)和胞內區組成，TRK主要通過結合神經營養因子(Neurotrophic factors，NTs)發揮作用。神經營養因子是一類由神經所支配的組織(如肌肉)和星形膠質細胞產生的且為神經元生長與存活所必需的一類蛋白質分子。目前主要發現了四種神經營養因子，它們分別是NGF(神經生長因子)、腦源性神經營養因子(BDNF)、神經營養因子3(NT-3)和神經營養因子4(NT-4)，其中NGF與TRKA結合，BDNF和NT-4與TRKB結合，NT-3可以與三種TRK蛋白結合，但其與TRKC的結合能力更強。當受到信號誘導而活化時，TRK通過自身二聚化和磷酸化，依次激活下游的信號通路實現各種細胞生理功能。TRK的下游信號通路包括MAPK、PI3K/AKT、PLCγ/PKC通路，這些信號通路調節著細胞的增殖、分化、遷移、凋亡等生理過程，以及神經突觸的彈性、神經樹突的長出修復、神經元降解的預防和修復以及感覺神經元的維護等與神經元相關的多種生理活動。

大量研究表明，TRK的過量表達、基因融合以及單核苷酸改變與多種類型的腫瘤發生發展密切相關，如非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤和乳腺樣分泌癌等。在TRK異常激活的機制中，最普遍的機制是TRK的基因融合。醫學研究最早發現的NTRK融合基因是在結腸癌樣本中發現的TPM3-NTRK1融合基因，隨著研究的深入，研究人員又陸續發現了CD74-NTRK1、ETV6-NTRK2、QKI-NTRK2、ETV6-NTRK3等多種類型的融合基因。NTRK融合基因所表達的TRK融合蛋白可以在不依賴與配體結合的情況下持續性激活下游信號通路，從而誘導細胞異常增殖，促進腫瘤的發生與發展。因此，TRK被視為是一個有效的抗癌治療靶點。

目前已有一款由美國LOXO公司開發的TRK選擇性抑制劑Larotrectinib于2018年由FDA批準上市，由羅氏制藥公司開發的TRK抑制劑Entrectinib于2019年6月在日本上市，由TESARO公司開發的的Belizatinib正在進行臨床研究，此外Cabozanitinib、Sitravatinib、Altiratinib等多靶點抑制劑也具有良好的TRK抑制活性。

持續使用TRK抑制劑而引起的NTRK基因點突變是導致腫瘤產生耐藥的關鍵原因。臨床研究已經陸續發現了NTRK1的G595R、G667C、F589L、G667S以及NTRK3的G623R、G696A突變，目前還沒有針對這些突變的抑制劑上市，TRK二代抑制劑LOXO-195、TPX-0005和ONO-5390556正處于臨床研究中。

發明內容

基于此，本發明提供了一種炔苯基苯酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，該類化合物可作為蛋白激酶抑制劑，能夠有效抑制TRK蛋白激酶的活性并且能抑制多種腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，尤其還具有很好的藥代動力學性質和抗耐藥性。

具體技術方案如下：

具有式(I)結構的炔苯基苯酰胺類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子；

其中，R₁任選自：C₁～C₂₀烷基；