[發明專利]一種用于放射動力學的銥配合物聚集體藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 202111051904.3
• 申請日: 2021-09-08
• 公開（公告）號: CN113754699A
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發明（設計）人: 孫筠;鄧勇
• 申請（專利權）人: 上海市質子重離子臨床技術研發中心
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K41/00;A61K51/04;A61P35/00;A61K103/00
• 代理公司: 杭州科啟星知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 33456
• 代理人: 沈忠華

本發明公開了一種用于放射動力學的銥配合物聚集體藥物及其制備方法，本發明通過將三價銥金屬離子與各類環金屬配體和二亞胺配體配位形成一系列銥配合物光敏劑，減少高Z原子和光敏劑之間的距離從而增加能量傳遞效率，實現X射線能量吸收于轉化為一體；然后將其分散于水中形成藥物聚集體實現更高的X射線能量吸收，提高藥物的ROS產生能力，實現良好的放射動力學治療。

技術領域

本發明涉及放射性醫療領域，具體涉及一種用于放射動力學的銥配合物聚集體藥物及其制備方法。

背景技術

在全球范圍內，放射治療為人類抵御惡性腫瘤提供了很大的幫助。在眾多高能粒子射線中，目前使用最多的仍然是傳統的X射線。X射線作為一種電離輻射源，由于其穿透性深且輻射能量高，已廣泛應用于臨床治療以提升患者生存率。

而由于人體病灶對X射線的吸收、散射等作用較弱，使得絕大部分的X射線能量穿出體外或被正常組織吸收。目前提升X射線利用率的主流方式是使用高Z介質的放療增敏藥物，例如使用包含鉍、金、鉑等高Z原子的納米藥物可以一定程度的增強放射治療的療效。同時人們研究了放療增敏的機制并推出了“X-ray誘導能量傳遞理論”，理論認為放射物理增強分為I型(T1PE)和II型(T2PE)。過去認為，放療增敏藥物契合藥物在X射線下直接產生ROS的T1PE機制，并且每增加1wt％(金/水)，會有1.4倍的放療增強效應，這種增強效果十分有限，因此沒有大規模的臨床應用。

結合目前放射治療的能量利用效率低，而且現有的放射動力學藥物的結構與功能均不夠完善等重大問題，研發出一體化的高X射線吸收、高能量傳遞效率、高ROS產生能力的放射動力學藥物迫在眉睫。

發明內容

根據目前的醫療研究數據顯示T1PE機制可能并非關鍵，T2PE才是放療增強的真正關鍵。而T2PE物理增強與藥物的幾何形狀高度相關，納米尺寸的幾何結構有助于在增敏藥物附近產生高額的X射線能量沉積。與X射線之直接照射的高能光電子不同，增敏藥物附近產生的能量沉積主要由低能光電子、二次電子和俄歇電子等組成，這有利于產生名為“放射動力學”的新型治療方式。放射動力學是依靠高Z介質在吸收X射線能量產生的后將氧分子、水等轉化為ROS的過程；或者將能量傳遞給附近的光敏劑分子，并通過光敏劑分子催化氧分子、過氧化氫等轉化為ROS的過程。可以將這個過程理解為X射線誘導的光動力學。

有研究指出，分子內同時包含高Z元素和光敏劑的設計能導致更高的放射動力學效應，因為這種近距離的且固定的結合模式具備更穩定的能量供給通道和更高的能量傳遞效率。但是單純的有機光敏劑分子無法有效吸收X射線能量，因此目前的放射動力學研究主要集中在構造高Z元素的無機納米粒子再裝載有機小分子光敏劑的模式上，載體吸收X射線產生的能量沉積被其體內的光敏劑使用并產生ROS。銥配合物作為一類光敏劑，分子內同時還包含高Z元素(金屬元素銥)，符合分子內同時包含高Z元素和光敏劑的設計，但是由于銥元素所占比例較低，通常銥配合物基于T1PE的ROS產生量不高，因此被此前的研究者所忽略。通過研究發現，其在聚集體狀態基于T2PE的ROS產生量會大大提高，因此能在水中產生光敏劑聚集體的銥配合物是設計新型高效的放射動力學藥物的最優選擇之一。

本發明的目的在于克服現有技術中存在的上述不足，而提供一種結構設計合理的用于放射動力學的銥配合物聚集體藥物。

本發明解決上述問題所采用的技術方案是：一種用于放射動力學的銥配合物聚集體藥物，化學結構式如下：

其中，R1～R4獨立地選自氫、鹵素、氰基、羧基、硝基、羥基、未取代的氨基、C1～C14烷基單或多取代的氨基、C3～C30的雜芳基單或多取代的氨基、C6～C30的芳基單或多取代的氨基、未取代或取代的C1～C14烷基、未取代或取代的C1～C14烷氧基、未取代或取代的C1～C14烷氧羰基、未取代或取代的C3～C30的雜芳基、未取代或取代的C6～C30的芳基、相鄰的取代基成環中的任意一種；

X-為可選的外界的陰離子。