[發明專利]一種福莫特羅、其可藥用鹽及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201811434516.1
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN109535027B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 俞雄;肖杜政;鄭廣基;陳與華;袁西倫
• 申請（專利權）人: 廣州健康元呼吸藥物工程技術有限公司;上海方予健康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C231/14
• 分類號: C07C231/14;C07C231/24;C07C213/10;C07C51/41;C07C217/86;C07C233/43;C07C57/15
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 侯淑紅

1.一種福莫特羅中間體的純化方法，該方法包括如下步驟：

I)將式Ⅴ所示的化合物粗品和乙酸乙酯加熱至60-75℃，再加入富馬酸和醇，攪拌溶解，待完全溶解后，降溫至20-35℃，攪拌1-2h，繼續降至內溫-10-20℃，攪拌析晶1-2h，制得式Ⅴ所示化合物的富馬酸鹽；其中，所述醇選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；

II)使步驟I)得到的式Ⅴ所示化合物的富馬酸鹽與堿在有機溶劑B中發生中和反應，制得純化的式Ⅴ所示的化合物；

III)將步驟II)得到的純化的式Ⅴ所示的化合物在有機溶劑C中結晶，即得福莫特羅中間體，其中，所述有機溶劑C為50v/v％的乙醇、乙酸乙酯或異丙醚。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟I)中，所述式Ⅴ所示化合物的富馬酸鹽的制備方法如下：

將式Ⅴ所示的化合物粗品和乙酸乙酯加熱至70-75℃，再加入富馬酸和醇，攪拌溶解，待完全溶解后，降溫至20-30℃，攪拌1-2h，繼續降至內溫0-10℃，攪拌析晶1-2h，即得式Ⅴ所示化合物的富馬酸鹽。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟I)中，所述醇為甲醇或乙醇。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟I)中，所述醇為甲醇。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟II)中，所述純化的式Ⅴ所示的化合物的制備方法如下：

將步驟I)得到的式Ⅴ所示化合物的富馬酸鹽和堿在有機溶劑B中加熱至內溫20-40℃，攪拌反應4-6h，即得。

6.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟II)中，所述純化的式Ⅴ所示的化合物的制備方法如下：

將步驟I)得到的式Ⅴ所示化合物的富馬酸鹽和堿在有機溶劑B中加熱至內溫30-40℃，攪拌反應4-6h，即得。

7.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟II)中，所述有機溶劑B為二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈。

8.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟II)中，所述有機溶劑B為二氯甲烷或乙酸乙酯。

9.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟II)中，所述有機溶劑B為二氯甲烷。

10.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟II)中，所述堿為10w/v％-20w/v％的碳酸鈉溶液或10w/v％-20w/v％的碳酸鉀溶液。

11.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟II)中，所述堿為10w/v％-20w/v％的碳酸鈉溶液。

12.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟II)中，所述堿為10w/v％的碳酸鈉溶液。

13.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟III)中，所述福莫特羅中間體的制備方法如下：

將步驟II)得到的純化的式Ⅴ所示的化合物在有機溶劑C中加熱至50-70℃，攪拌溶解，待完全溶解后，緩慢降至內溫15-35℃，攪拌析晶2-3h，即得福莫特羅中間體。

14.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟III)中，所述福莫特羅中間體的制備方法如下：

步驟II)得到的純化的式Ⅴ所示的化合物在有機溶劑C中加熱至60-70℃，攪拌溶解，待完全溶解后，緩慢降至內溫20-30℃，攪拌析晶2-3h，即得福莫特羅中間體。