[發明專利]PP2A激動劑防治由正常衰老或PP2A活性或表達降低所導致的精神障礙

有效

• 申請號: 202111023485.2
• 申請日: 2021-08-31
• 公開（公告）號: CN113616795B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 葉靜;陸一鳴;陳科樺;G·埃里克;王波;邢駿;應亦林;梁惠欣
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4458;A61K31/137;A61K31/538;A61P25/28;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/00;A61P25/18
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

本發明涉及PP2A激動劑防治由正常衰老或PP2A活性或表達降低所導致的精神障礙。本發明發現MPH對于老年斑馬魚、老年小鼠和ppp2r2csupgt;m/m/supgt;突變斑馬魚的精神障礙具有治療作用，可以消除其DNA損傷和衰老的神經細胞，并提高PP2A活性，進一步發現PP2A激動劑可改善ppp2r2csupgt;m/m/supgt;斑馬魚、老年斑馬魚和老年小鼠的精神障礙，消除其DNA損傷和衰老的神經細胞。基于此，提供了MPH及PP2A激動劑在制備防治因正常年齡增長或PP2A活性或降低所導致的精神障礙藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地說，涉及PP2A激動劑防治由正常衰老或PP2A活性或表達降低所導致的精神障礙。

背景技術

蛋白磷酸酶2A(protein?phosphatase?2A，PP2A)是一種絲/蘇氨酸磷酸酶，底物廣泛，大多涉及轉錄因子和蛋白激酶，參與了多項細胞生物學功能，可在能量代謝、DNA損傷與修復、蛋白質翻譯、細胞周期調控和信號轉導等方面發揮重要作用。以往研究表明，PP2A具有腫瘤抑制效應；參與調控糖、脂代謝，PP2A功能異常會導致糖尿病、肥胖等的發生，同時冠狀動脈粥樣硬化也與PP2A的異常變異有關；參與了視網膜病變及心肌病等繼發性病理過程。

此外，專利文獻CN101478977A公開了阿爾茨海默病(AD)腦中tau蛋白的異常超磷酸化部分是由于PP2A活性下調所致，因此能提高PP2A活性，特別是能提高PP2A的ABC同工型活性的制劑將具有臨床用途，可治療或預防神經變性疾病的發展。專利文獻CN103893182A，公開了SET蛋白小分子抑制劑可通過抑制SET蛋白與PP2A之間的相互作用，提高細胞中PP2A的活性，降低與PP2A相互作用的蛋白激酶的磷酸化水平，促進細胞凋亡，改變細胞周期而發揮相應的生物學作用，治療SET蛋白表達異常的炎癥、神經退化性疾病、惡性腫瘤及自身免疫性疾病等。吉林大學碩士論文“Src通過PP2A促進損傷神經元突起生長和生長錐形成的實驗研究”公開了抑制PP2A活性促進了損傷神經元突起生長和生長錐形成。期刊論文“陸文惠,屈秋民,曹紅梅.鋰對慢性鋁暴露大鼠腦內CDK5和PP2A表達的影響[J].西安交通大學學報(醫學版),2010,031(004):463-466.”公開了正常組、慢性鋁暴露鋰治療組和非治療組大鼠皮層及海馬PP2A含量無明顯差異。

總的來說，目前PP2A與神經和精神疾病方面的關系并不明確，且未見PP2A激動劑在防治由正常衰老或PP2A活性或表達降低所導致的精神障礙方面的報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供PP2A激動劑防治由正常衰老或PP2A活性或表達降低所導致的精神障礙方面的用途。

第一方面，本發明提供了PP2A激動劑在制備防治正常衰老引起的精神障礙的藥物中的應用。

作為一個優選例，所述精神障礙選自認知障礙、情感障礙和行為障礙，所述精神障礙的表型為對外界反應能力變弱、對新事物探索能力變弱、易激惹、焦慮、抑郁、社交能力下降、認知功能減退、學習能力下降或記憶能力下降。

作為另一優選例，所述PP2A激動劑為MPH、DT-061或FTY720。

第二方面，本發明提供了PP2A激動劑在制備防治因PP2A活性和/或表達降低導致的精神障礙的藥物中的應用。

作為一個優選例，所述精神障礙選自認知障礙、情感障礙和/或行為障礙。

更優選地，所述精神障礙的表型為對外界反應能力變弱、對新事物探索能力變弱、易激惹、焦慮、抑郁、社交能力下降、認知功能減退、學習能力下降或記憶能力下降。

作為另一優選例，所述因PP2A活性和/或表達降低導致的精神障礙為多動癥、雙向情感障礙、精神分裂癥或抑郁焦慮。

作為另一優選例，所述PP2A激動劑為MPH、DT-061或FTY720。