[發(fā)明專利]一種索瑪魯肽鈉鹽及其制備方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111020743.1
• 申請(qǐng)日: 2021-09-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114031680A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉志國(guó);張啟鵬;劉慧敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江湃肽生物有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/605
• 分類號(hào): C07K14/605;C07K1/20;C07K1/30;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/36;A61K38/26;A61P3/10
• 代理公司: 北京元周律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11540
• 代理人: 楊曉云

1.一種索瑪魯肽鈉鹽，其特征在于，所述索瑪魯肽鈉鹽中鈉離子和索瑪魯肽的摩爾比為1～7∶1。

2.一種索瑪魯肽鈉鹽的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

將含有索瑪魯肽和鈉離子的混合物干燥，得到所述索瑪魯肽鈉鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述鈉離子和所述索瑪魯肽的摩爾比為1～7∶1。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述混合物通過(guò)以下步驟獲得：

(S1)通過(guò)固相合成的方法獲得索瑪魯肽粗肽，索瑪魯肽粗肽經(jīng)過(guò)純化，得到索瑪魯肽濕品；

(S2)將所述索瑪魯肽濕品和鈉鹽溶液混合，得到所述混合物；

優(yōu)選地，所述鈉鹽溶液中的鈉鹽包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的至少一種；

優(yōu)選地，所述鈉鹽溶液以鈉離子計(jì)，濃度為0.01～1mol/L；

優(yōu)選地，所述純化包括以下步驟：

索瑪魯肽粗肽利用反相高效液相色譜法純化后得到索瑪魯肽餾份，調(diào)節(jié)索瑪魯肽餾份pH值至4～6.5，收集析出物，得到所述索瑪魯肽濕品；

優(yōu)選地，所述索瑪魯肽餾份的純度達(dá)到99％以上，單雜小于0.10％。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述調(diào)節(jié)索瑪魯肽餾份pH值的調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀的至少一種；

所述收集析出物為：離心去除上清液，沉淀用水洗滌，得到所述索瑪魯肽濕品。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述固相合成的方法包括以下步驟：

將R^a-N(Gly³¹-O R^b)R^c偶聯(lián)于氨基樹脂，得到氨基酸樹脂I，采用保護(hù)合成策略，在氨基酸樹脂I上，按照索瑪魯肽主鏈C端至N端肽序，完成第30～20位氨基酸的偶聯(lián)；在第20位氨基酸Lys²⁰的側(cè)鏈氨基上，完成PEG2、PEG2、γ-Glu、十八烷二酸單叔丁酯的偶聯(lián)；在第20位氨基酸Lys²⁰的主鏈氨基上，完成第19～1位氨基酸的偶聯(lián)，得到全保護(hù)索瑪魯肽肽樹脂；全保護(hù)索瑪魯肽肽樹脂經(jīng)過(guò)裂解，得到所述索瑪魯肽粗肽；

其中，所述R^a為Gly³¹的主鏈氨基的保護(hù)基團(tuán)，選自氨基保護(hù)基團(tuán)中的任一種；

所述R^b為Gly³¹的主鏈羧基的保護(hù)基團(tuán)，選自羧基保護(hù)基團(tuán)中的任一種；

所述R^c為連接于Gly³¹的N原子上的連接臂，所述連接臂帶有游離羧基；

所述R^a-N(Gly³¹-O R^b)R^c通過(guò)R^c的游離羧基與氨基樹脂的氨基進(jìn)行偶聯(lián)。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述將R^a-N(Gly³¹-O R^b)R^c偶聯(lián)于氨基樹脂包括以下步驟：

將含有氨基樹脂、R^a-N(Gly³¹-O R^b)R^c、縮合劑、溶劑的原料反應(yīng)，得到所述氨基酸樹脂I；

優(yōu)選地，所述縮合劑包括HOBt、DIC；

所述溶劑包括DMF、DCM、NMP、DCE；

優(yōu)選地，所述氨基樹脂、R^a-N(Gly³¹-O R^b)R^c、縮合劑、溶劑的比例為2mmol∶4～12mmol∶4～12mmol∶20～60ml；

優(yōu)選地，所述HOBt和DIC的比例為1～2mmol∶1mmol。