[發明專利]一種7-ADCA回收方法

有效

• 申請號: 202111004849.2
• 申請日: 2021-08-30
• 公開（公告）號: CN113699209B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 杜二洪;宋迎權;鄭國榮;方金鳳;徐成苗;求滿金;何麗;胡敏
• 申請（專利權）人: 浙江昂利康制藥股份有限公司
• 主分類號: C12P35/02
• 分類號: C12P35/02
• 代理公司: 紹興市知衡專利代理事務所(普通合伙) 33277
• 代理人: 仵君粉

本申請提供一種7?ADCA回收方法，屬于雜環化合物技術領域。取頭孢羥氨芐結晶后的母液，升溫至10~30℃，將母液pH調節至7.0~8.0，加入EDTA，攪拌；加入固定化酶，維持pH在7.0~8.0，溫度10~30℃，攪拌至頭孢羥氨芐濃度不超過0.5mg/ml；分離去除固定化酶，分離所得溶液脫色、過濾；濾液pH調節至5.0~6.0，控制溫度為10~30℃，養晶；過濾分離，采用漂洗濕品，即得7?ACDA，純度98.5%以上。該技術路線綠色環保，操作簡單，收率高，穩定可靠，優勢明顯。

技術領域

本申請涉及一種7-ADCA回收方法，屬于雜環化合物技術領域。

背景技術

頭孢羥氨芐(cefadroxil)為第一代口服頭孢菌素，抗菌譜廣，口服藥效好，用于葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等引起的泌尿系統、呼吸道、皮膚、五官及胃腸道感染等的治療。傳統的合成方法主要通過7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸)母核與D-對羥基苯甘氨酸鄧鹽與特戊酰氯在液氮深冷條件下混酐物進行酰化縮合，在通過酸水解、大量DMF溶劑制成頭孢羥氨芐DMF復合物，再進行水相轉晶得到頭孢羥氨芐，整個過程使用二氯甲烷、四甲基胍、DMF等大量溶劑，反應條件苛刻，且污染大。因采用兩次結晶，收率比較低。近年來隨著生物技術，尤其是酶催化技術的迅速發展，部分化學合成條件苛刻的反應可以采用酶法在水相、親水相、甚至有機相體系中進行反應成為可能。

青霉素G酰化酶是已經應用比較成功的酶，采用青霉素G酰化酶在水相中，以7-ADCA母核和D-對羥基苯甘氨酸甲酯為側鏈，常溫條件下就能催化合成頭孢羥氨芐，得到產品質量高，已經有研究報道。但目前研究報道針對結晶后的頭孢羥氨芐母液仍采用2-萘酚或者萘酚類似物的方式制備成頭孢羥氨芐復合物進行回收。一方面頭孢羥氨芐萘酚復合物的進一步提純仍需要使用有機溶劑，污染仍然存在，另一方面萘酚或萘酚類似物的回收頭孢羥氨芐萘酚復合物回收率不高，收率偏低。

發明內容

有鑒于此，本申請提供一種7-ADCA回收方法，采用生物酶法將母液中的頭孢羥氨芐催化回到起始物料7-ADCA母核，進行循環再利用技術路線。因7-ADCA結晶液的殘留濃度更低，極大的提升收率，且產品質量更優，污染更少。

具體地，本申請是通過以下方案實現的：

一種7-ADCA回收方法，包括以下步驟：

(1)取酶法頭孢羥氨芐工藝路線制備的頭孢羥氨芐結晶后的母液，置入帶攪拌的反應器中，并將母液pH調節至7.0～8.0，升溫至10～30℃，加入EDTA，攪拌速度50～70rpm，攪拌30min備用；

(2)生物反應器中加入固定化酶，維持pH在7.0～8.0，溫度10～30℃，每隔1小時取樣檢，采用高效液相色譜檢測頭孢羥氨芐的殘留濃度，當反應至頭孢羥氨芐濃度不超過0.5mg/ml，再延長30min，進行分離；

(3)分離去除固定化酶，固定化酶顆粒截留在過濾篩網上，可直接回用至步驟(2)，料液通過篩網后，脫色30分鐘以上，過濾；

(4)濾液加入鹽酸調節pH至5.0～6.0，控制溫度為10～30℃，養晶；

(5)過濾分離，采用漂洗濕品，即得7-ACDA。

本申請對頭孢羥氨芐結晶母液進行回收并得到可回用的7-ADCA，首先將頭孢羥氨芐母液pH調至7.0～8.0，并升溫至10～30℃，經簡單預處理后，在帶有過濾器、攪拌器等部件的生物反應器內，以固定化(生物)酶水解母液中殘留的頭孢羥氨芐，得到7-ADCA母核，再經養晶處理、甲醇或乙醇簡單漂洗，即可獲得母核7-ADCA濕品，純度98.5％以上。該技術路線綠色環保，操作簡單；與傳統回收路線(通過2-萘酚或者萘酚類似物回收母液中頭孢羥氨芐萘酚復合物，再經過有機溶劑提純)所存在的存在收率差、有機溶劑使用量大等問題相比，本申請回收路線穩定可靠，優勢明顯；回收得到的上述7-ADCA濕品可直接應用于酶法酰化合成反應中，實現全酶法循環制備頭孢羥氨芐路徑。