[發明專利]甘松萜類化合物及其分離和在制備抗胰腺癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 202111000610.8
• 申請日: 2021-08-30
• 公開（公告）號: CN113666897B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 楊軍麗;桑春艷
• 申請（專利權）人: 中國科學院蘭州化學物理研究所
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93;C07D301/32;C07D303/32;C07D311/94;C07D317/06;C07C45/78;C07C51/42;C07C49/643;C07C61/28;A61P35/00
• 代理公司: 蘭州智和專利代理事務所(普通合伙) 62201
• 代理人: 張英荷

本發明公開了甘松萜類化合物的結構及分離方法，并通過CCK?8、誘導胰腺癌細胞凋亡實驗發現，從甘松中分離出的天然甘松萜類化合物具有很好的抗胰腺癌活性，可作為活性成分用于制備治療胰腺癌的藥物。甘松萜類化合物的結構式如下：

技術領域

本發明涉及一種天然甘松萜類化合物及其分離方法，同時還涉及該甘松萜類化合物的抗胰腺癌生物活性及作為制備抗胰腺癌藥物活性物質的應用，屬于天然藥物化學領域。

背景技術

胰腺癌（PC）被稱為“癌中之王”，具有很高的侵襲性和致命性，是目前已知預后最差的惡性腫瘤之一。近年來，我國胰腺癌的發病率呈上升趨勢，其死亡率居惡性腫瘤的前10位，5年生存率只有10%。胰腺癌患者中大約有80%-85%的患者無法手術切除或者已經發生轉移，即使可以局部手術切除的患者，預后仍然很差，通過手術得到控制的患者只有10%~15%。藥物治療是胰腺癌治療的主要手段之一，但由于耐藥性和缺乏藥物特異性，藥物總體有效率不到20%。為了延長胰腺癌患者的生存期，迫切需要開發尋找更加安全有效的胰腺癌化療藥物。

天然產物作為藥物的重要來源，在新藥的發現和開發中發揮著重要的作用。60%以上的抗腫瘤藥物與天然產物密切相關。雖然小分子靶向藥物在癌癥治療中占主導地位。因此，尋找天然活性化合物，發現新型抗胰腺癌藥物，有助于推動尋找高效抗胰腺癌藥物。?甘松，中藥名，為敗醬科植物甘松Nardostachys?jatamansi?DC.的干燥根及根莖。理氣止痛，開郁醒脾，外用祛濕消腫。有鎮靜、抗癲癇、抗抑郁、促神經生長、改善認知能力、保護心肌細胞、降血壓、抑菌與抗瘧、抗腫瘤等多種藥理活性。

發明內容

本發明的目的是提供一種天然甘松萜類化合物及其分離方法；

本發明的另一目的是對上述分離的天然甘松萜類化合物的抗胰腺癌活性進行研究，以期用于制備治療抗胰腺癌的藥物。

一、天然甘松萜類化合物的分離

本發明天然甘松萜類化合物的分離，包括以下步驟：

（1）將干燥的甘松根及莖用甲醇室溫提取3次，每次7天，提取液合并，蒸發濃縮至無醇味，得到總提取液；

（2）將總提取物用水分散后，分別用石油醚（60-90℃）、乙酸乙酯、正丁醇萃取，得到石油醚相、乙酸乙酯相、正丁醇相和水相；

（3）乙酸乙酯相通過硅膠柱色譜分離，石油醚-乙酸乙酯（10:1~0:1，v/v）梯度洗脫，得到九個組分Fr.1~Fr.9；組分Fr.3中有大量結晶，用石油醚洗滌，剩余部分通過硅膠柱分離并用石油醚-乙酸乙酯（10:1-0:1,?v/v）梯度洗脫，得到十二個組分Fr.3.1~Fr.3.12；其中Fr.3.11通過硅膠柱純化得到化合物2；

（4）組分Fr.4通過硅膠柱分離，石油醚-乙酸乙酯（10:1-1:1,?v/v）梯度洗脫，得到九個組分Fr.4.1-Fr.4.9；其中組分Fr.4.3用?Sephadex?LH-20凝膠分離并用二氯-甲醇（1:1,?v/v）洗脫，得到三個組分Fr.4.3.1~Fr.4.3.3；Fr.4.3.2用C₁₈?反相硅膠柱分離，甲醇/水（50:50~100:0，v/v）梯度洗脫，依次得到5個組分Fr.4.3.2.1~Fr.4.3.2.5；其中，Fr.4.3.2.2.1通過HPLC分離（甲醇/水=?50/50，流速10?mL/min）并再次用HPLC純化（甲醇/水=55/45，流速10?mL?/min），得到化合物6和化合物?1；

（5）組分Fr.4.4通過硅膠柱分離并用石油醚/丙酮（50:1-0:1，v/v）梯度洗脫，得到九個餾分Fr.4.4.1~Fr.4.4.9；Fr.4.4.4通過?ODS?CC?分離并用甲醇/水（30%-100%，v/v）梯度洗脫，獲得十四個組分Fr.4.4.4.1~Fr.4.4.4.12；其中Fr.4.4.4.10用甲醇洗滌并用氯仿重結晶得到化合物19；