[發明專利]一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 202110997292.0
• 申請日: 2021-08-27
• 公開（公告）號: CN113603600A
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 王智軍;王云鵬;劉攀;王帥軍;李晨光
• 申請（專利權）人: 山東威高藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C227/04;C07C229/22;C07C67/343;C07C69/716;C07C227/08;C07C229/24;C07D209/48;C07D487/18
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 崔自京

本發明公開了一種5?氨基酮戊酸鹽酸鹽的制備方法，本方法以1，3?二氯丙酮為起始原料，與丙二酸酯類化合物反應，再經氨化反應、水解脫羧，最后脫色、濃縮、重結晶，得到5?氨基酮戊酸鹽酸鹽。本發明的方法產率高、操作方便、質量穩定、適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物和藥物中間體合成技術領域，更具體的說是涉及一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

5-氨基酮戊酸鹽酸鹽是生物體內合成血紅素、葉綠素等不可或缺的前體，在醫藥領域具有廣泛的應用前景。不僅可用于治療痤瘡、類風濕性關節炎、皮膚病等疾病，還可作為新一代光動力學藥物應用于腦瘤、皮膚癌等治療。

目前，現有的合成5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法主要有以下幾種路線：

如Wang JJ等(TetrahedronLett,1997,38(5):739-740)以甘氨酸為原料，經鄰苯二甲酰亞胺化、酰氯化、縮合、水解得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。

此路線的優缺點：此路線收率較高，但工藝中用到有機鋅和三苯基膦氯化鈀試劑一般需提前制備且其原料價格昂貴，酰氯化過程中使用氯化亞砜，腐蝕性較大，易造成污染。

又如劉海靈等人(國際網上化學學報，2005，7(3)：24)報道了以丁二酸酐為原料，經單酯化、酰氯化等5步反應得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。反應路線如下：

此路線的缺點是：合成路線較長，收率較低(總產率：21.6％)，且存在高壓氫化問題，不利于安全生產。

又如Ha HJ等(Synth Commun，1994，24(18)：2557-2562)以乙酰丙酸為原料，經溴化、疊氮化、氫解反應得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。總收率：36％。

此路線的缺點：此路線存在較大的缺陷，一是在合成5-溴代乙酰丙酸的過程中，有副產物3-溴代乙酰丙酸的生成，且比例相當高，也很難進行分離，不適合工業生產；二是該路線中使用了易爆試劑疊氮化鈉，在操作易帶來危險，更難以實現大規模工業化生產。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，此方法產品收率高，適合大規模生產。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：

(1)以1，3-二氯丙酮為起始原料，在溶劑中加入丙二酸酯類化合物和堿，得到中間體(I)

(2)將上述中間體(I)與氨化試劑反應得中間體(II)

(3)將上述中間體(II)用鹽酸水解脫羧，得到含5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的反應液；

(4)將步驟(3)制得的含5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的反應液經脫色、濃縮、重結晶后處理，得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽產品；

在上述結構式中，R₁選自CH₃，CH₃CH₂，CH₃(CH₃)CH，CH₃CH₂CH₂，CH₃(CH₃)CH₂CH₂，C₆H₅CH₂中的任一種。