[發(fā)明專利]一種卡巴他賽的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110995497.5
• 申請(qǐng)日: 2021-08-27
• 公開（公告）號(hào): CN113698368A
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃春;王旭陽;王莉佳;陸葉夢(mèng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 無錫紫杉藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14;C07D413/12
• 代理公司: 無錫睿升知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32376
• 代理人: 張悅

本發(fā)明公開了一種卡巴他賽的制備方法，具體步驟包括：10?去乙?；涂ㄍII用二氯甲烷和吡啶溶解，滴加氯甲酸?222?三氯乙酯進(jìn)行反應(yīng)，處理得中間體Ⅰ；將甲苯、4?二甲氨基吡啶、中間體I和多西側(cè)鏈酸混合后攪拌，滴加N,N’?二環(huán)己基碳二亞胺，攪拌反應(yīng)得中間體Ⅱ；中間體Ⅱ用乙酸乙酯和乙酸溶解，加入鋅粉，攪拌反應(yīng)得中間體Ⅲ，中間體Ⅲ用二氯甲烷溶清，加入1,8?雙二甲氨基萘、分子篩和三甲基氧鎓四氟硼酸，攪拌反應(yīng)得中間體Ⅳ；中間體Ⅳ用甲醇溶清，滴加1mol/L的鹽酸甲醇溶液，攪拌反應(yīng)得卡巴他賽，本發(fā)明常溫即可實(shí)現(xiàn)甲基化，產(chǎn)品純度好，收率高，起始物料易得，能進(jìn)行大量制備。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗腫瘤原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種卡巴他賽的制備方法。

背景技術(shù)

卡巴他賽(Cabazitaxel，XRP-6258，商品名Jevtana)是法國(guó)賽諾菲.安萬特(Sanofi-aventis)公司研發(fā)，于2010年6月17日獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的藥物。該藥物為注射劑，主要用于治療晚期的、激素難治性、多西他賽治療期間或之后惡化的前列腺癌癥。

卡巴他賽的制備方法有很多種，有大致三類。第一類是以10-去乙?；涂ㄍあ鬄樵?，在各種保護(hù)羥基的措施下通過分步實(shí)現(xiàn)甲基化的方式得到卡巴他賽，專利US5847170公開的方法就是典型的這類路線。該路線的缺點(diǎn)是路線偏長(zhǎng)，總體收率偏低，而且使用的甲基化試劑為傳統(tǒng)的碘甲烷，毒性非常大。

第二類路線是以10-去乙?；涂ㄍあ?2’位保護(hù)的多西他賽為原料，直接進(jìn)行7,10位的甲基化，最后和側(cè)鏈縮合及開環(huán)/脫保護(hù)等得到卡巴他賽。這類路線的甲基化需要使用三氟甲磺酸甲酯作為甲基化試劑，反應(yīng)條件非常苛刻，不僅需要較低的溫度(-70～-30℃)，所使用的溶劑四氫呋喃還需用二苯甲酮重蒸，非常不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

第三類專利是原研賽諾菲使用的氫化路線，國(guó)內(nèi)同族專利為CN1179775，整體路線偏長(zhǎng)，7,10位甲基化是分兩步進(jìn)行，先在DMSO/醋酐/醋酸條件下，上2個(gè)二甲硫醚鍵，再通過雷尼鎳氫化實(shí)現(xiàn)甲基化。雷尼鎳本身在干燥狀態(tài)下就特別容易起火星，配合氫氣的存在，危險(xiǎn)性非常大，對(duì)于放大生產(chǎn)的要求比較高。

但是，上述路線均有各自劣勢(shì)，有的分2步實(shí)現(xiàn)7和10位甲基化導(dǎo)致路線偏長(zhǎng)，有的使用了傳統(tǒng)劇毒甲基化試劑(碘甲烷/硫酸二甲酯等)，有的需進(jìn)行危險(xiǎn)性較大的雷尼鎳氫化，有的需要在較低溫度實(shí)現(xiàn)甲基化，綜合來講都不適合放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的是提供一種卡巴他賽的制備方法，本方法使用一步完成7和10位甲基化，使用了非常安全的甲基化試劑，常溫即可實(shí)現(xiàn)甲基化，產(chǎn)品純度好，收率高，能進(jìn)行大量制備。

本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：

一種卡巴他賽的制備方法，包括以下步驟：

S1：將10-去乙?；涂ㄍII，以下簡(jiǎn)稱10-DAB，用二氯甲烷和吡啶溶解，緩慢滴加氯甲酸-222-三氯乙酯，反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)，之后萃取，濃縮有機(jī)相至大量固體析出，抽濾烘干得中間體Ⅰ；

S2：將甲苯、4-二甲氨基吡啶、中間體I和多西側(cè)鏈酸混合后攪拌，滴加N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后，加入水和乙酸乙酯終止反應(yīng)，離心收集濾液，濾液萃取，濃縮有機(jī)相得中間體Ⅱ；

S3：中間體Ⅱ加入乙酸乙酯和乙酸，攪拌溶清，緩慢加入鋅粉，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行過濾和中和，收集有機(jī)相；將有機(jī)相濃縮至無溶劑蒸出，之后結(jié)晶，抽濾干燥得中間體Ⅲ；

S4：將中間體Ⅲ用二氯甲烷溶清，加入1,8-雙二甲氨基萘、分子篩和三甲基氧鎓四氟硼酸，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，將濾液濃縮至無溶劑蒸出，加入甲醇，攪拌溶清，加水析出固體，抽濾后干燥得中間體Ⅳ；