[發(fā)明專利]一種卡巴他賽的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110995497.5
• 申請日: 2021-08-27
• 公開（公告）號: CN113698368A
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃春;王旭陽;王莉佳;陸葉夢
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫紫杉藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;C07D413/12
• 代理公司: 無錫睿升知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32376
• 代理人: 張悅

1.一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1：將10-去乙酰基巴卡亭III，以下簡稱10-DAB，用二氯甲烷和吡啶溶解，緩慢滴加氯甲酸-222-三氯乙酯，反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)，之后萃取，濃縮有機(jī)相至大量固體析出，抽濾烘干得中間體Ⅰ；

S2：將甲苯、4-二甲氨基吡啶、中間體I和多西側(cè)鏈酸混合后攪拌，滴加N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后，加入水和乙酸乙酯終止反應(yīng)，離心收集濾液，濾液萃取，濃縮有機(jī)相得中間體Ⅱ；

S3：中間體Ⅱ加入乙酸乙酯和乙酸，攪拌溶清，緩慢加入鋅粉，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行過濾和中和，收集有機(jī)相；將有機(jī)相濃縮至無溶劑蒸出，之后結(jié)晶，抽濾干燥得中間體Ⅲ；

S4：將中間體Ⅲ用二氯甲烷溶清，加入1,8-雙二甲氨基萘、分子篩和三甲基氧鎓四氟硼酸，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，將濾液濃縮至無溶劑蒸出，加入甲醇，攪拌溶清，加水析出固體，抽濾后干燥得中間體Ⅳ；

S5：將中間體Ⅳ用甲醇溶清，滴加1mol/L的鹽酸甲醇溶液，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水析出固體，抽濾、烘干、結(jié)晶得卡巴他賽；

上述制備過程發(fā)生的反應(yīng)路線如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S1中，采用稀鹽酸、碳酸氫鈉溶液萃取。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S2中，N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺使用甲苯稀釋，甲苯與N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺的比例為1.4～1.5(W/W)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S2中，濾液分別用稀鹽酸和氯化鈉溶液萃取。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S3中，過濾后濾液用碳酸氫鈉溶液中和；用乙酸乙酯和正庚烷結(jié)晶。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S1中，氯甲酸-222-三氯乙酯的用量與原料10-DAB的比例為1.2～1.4(W/W)；反應(yīng)溫度為0～10℃，反應(yīng)時間0.5～1h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S2中，所述多西側(cè)鏈酸的結(jié)構(gòu)如下所示，它與中間體I的比例為0.62～0.64(W/W)；4-二甲氨基吡啶與中間體I的比例為0.07～0.12(W/W)；甲苯與中間體I的比例為8～11(W/W)；N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺與中間體I的比例為0.40～0.65(W/W)；反應(yīng)溫度為10～20℃，反應(yīng)時間0.5～1h。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S3中，所述鋅粉與中間體I的比例為2.1～3.4(W/W)；乙酸乙酯與中間體I的比例為13～14(W/W)；乙酸與中間體I的比例為3.8～4.2(W/W)。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S4中，所述1,8-雙二甲氨基萘與中間體Ⅲ的比例為2.0～2.4(W/W)，三甲基氧鎓四氟硼酸與中間體Ⅲ的比例為1.4～1.6(W/W)；分子篩與中間體Ⅲ的比例為0.9～1.1(W/W)；反應(yīng)溫度為10～20℃，反應(yīng)時間為8～12h。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡巴他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S5中，1mol/L的鹽酸甲醇溶液和中間體Ⅳ的比例為1.50～1.65(W/W)；反應(yīng)溫度為10～20℃，反應(yīng)時間為3～5h。