[發明專利]一種穩定的干擾素微針制劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110984364.8
• 申請日: 2021-08-25
• 公開（公告）號: CN113599501B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 程永慶;高云華;王召靜;周澤荃;孫紀慧;張鎖慧;劉金毅;楊國忠;林福玉
• 申請（專利權）人: 北京三元基因藥業股份有限公司;中科微針（北京）科技有限公司
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21;A61K9/00;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/02;A61K47/12;A61P31/20;A61M37/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 張璐

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種穩定的干擾素微針制劑及其制備方法與應用。所述微針制劑含有干擾素和賦形劑，所述賦形劑中主要含有羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇中的一種或其混合物。本發明的微針制劑可以使干擾素在常溫常濕環境下長時間保持較高活性，并可廣泛適用于不同的經皮給藥制劑劑型，包含且不限于一體式微針、分層微針和針尖涂層微針等，其可以基本實現干擾素微針的常溫運輸和保存，極大地減少了該藥物制劑的使用成本。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種穩定的干擾素微針制劑及其制備方法與應用。

背景技術

干擾素是存在于人體內的一類天然的細胞因子，是先天性免疫應答的重要組成部分，具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調節三大功能，人干擾素α已被廣泛應用于肝炎、病毒性疾病及血液(或實體)腫瘤的臨床治療。干擾素α主要通過誘導細胞產生多種抗病毒蛋白，有效抑制病毒在細胞內的復制來發揮抗病毒功能，其在病毒性皮膚病治療領域的適應癥包括單純皰疹、帶狀皰疹以及人乳頭瘤病毒(HPV)引起的病毒性皮膚疣(扁平疣、尋常疣、尖銳濕疣等)等。目前臨床采用的人干擾素α劑型主要有注射劑、凝膠劑和噴霧劑，但上述劑型存在用藥途徑不便、患者依從性差、藥物透過率低以及生物藥冷鏈運輸和儲藏條件帶來的藥物可及性差等問題，因此需要開發新的劑型實現干擾素的便捷給藥及常溫穩定保存。

微針給藥技術是一種正在飛速發展的領域，該技術通過微米級高度的尖銳針尖對角質層形成微小的創口，向皮內或皮下進行藥物遞送或組織液提取。該技術由于越過了表皮屏障，可實現藥物尤其是大分子蛋白的經皮給藥；給藥創口微小，高度低不刺激皮下神經，克服了傳統注射的“針頭恐懼”，增加了患者的依從性，是一種高效無痛的給藥方式。經過多年學術研究，微針領域已經建立起了基本的評價方法，同時開展了許多臨床試驗。微針技術的發展有利于實現溫度敏感型藥物的脫冷鏈運輸及儲存，可大幅降低運輸成本。

目前已有文章公開了可以穩定生物藥品的微針處方。文章(J PharmSci.2015Feb；104(2):740-9.)中對流感疫苗的配方進行了系統的篩選。文章中選用三種同價同亞型的流感疫苗，制作輔料相同的微針，并在25℃干燥條件下進行6個月的穩定性試驗。流感疫苗的微針穩定性結果表明，穩定劑海藻糖/蔗糖對H1N1疫苗 (A/Brisbane/59/2007)有明顯穩定作用，對B疫苗 (B/Brisbane/60/2008)則無類似的穩定作用。由此可知，生物藥品的穩定條件存在特異性，對特定藥品可以起到穩定作用的微針成分不廣泛適用于其他藥品。

國內專利中，人干擾素α的制劑包含干粉吸入劑、注射液筆、凍干制劑、融合蛋白水溶液制劑等。在人干擾素α的干粉吸入劑的專利 (CN 102727467 A)、(CN 102727469 A)、(CN 102727468 A)、(CN 102716469 A)、(CN 102716105 A)的實施例中，列舉了不同配方在40℃，75％RH條件下的加速穩定性，蛋白比活范圍為70％～95％。在一種穩定的干擾素α多劑量筆注射液(CN 104888196 A)的專利中，注射液在冷藏條件下保存10天后的活性保持范圍為第0天的 36％～92％。由此可以看出，相同藥物的不同劑型穩定條件差異巨大。

因此，從生物藥品的特異性，微針劑型的特殊性角度出發，有必要對干擾素進行定制化的微針劑型穩定性研究。對此，雖然 CN112055582A中也提到了一種用于遞送干擾素的微針系統，但經該發明研究發現，該制劑實際上在室溫(21℃)和冰箱溫度(5℃)下儲存時，干擾素的活性均無法得到有效保持。盡管公開數據中不同溫度下儲存1、3、6個月的β干擾素抗病毒效力保持在與制備時間點相同的對數單位范圍內，但實際上，經該發明驗證，該制劑在21℃條件儲存3個月的活性僅為初始值的54.04％，儲存6個月的活性僅為初始值的50.18％。即使在對蛋白類藥物更為友好的冷藏(5℃)條件下，該制劑儲存1個月后的活性也僅為初始值的56.13％。根據2020版《中國藥典》對于不同劑型干擾素制劑成品檢定的要求，生物學活性均應為標識量的80％-150％，因此公開文件中所述處方既不能滿足冷藏(5℃)條件，更無法實現常溫儲存條件下制劑的穩定性要求。

發明內容