[發(fā)明專(zhuān)利]用于治療癌癥的MDM2抑制劑的給藥方案

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110980773.0
• 申請(qǐng)日: 2016-10-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113521069A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 席奈奇亞契;蔡勝力
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 第一三共株式會(huì)社
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4439
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張宇騰;楊思捷

本發(fā)明涉及用于治療癌癥的MDM2抑制劑的給藥方案。具體而言，本發(fā)明提供用于在有需要的對(duì)象中治療癌癥的方法，包括根據(jù)特定給藥方案向所述對(duì)象給予特定的MDM2抑制劑，以及用于根據(jù)所述給藥方案治療癌癥的藥物組合物。本發(fā)明還提供用于在有需要的對(duì)象中治療脂肪肉瘤的方法，包括向所述對(duì)象給予特定的MDM2抑制劑，以及用于治療脂肪肉瘤的包含所述MDM2抑制劑的藥物組合物。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01680061650.4，申請(qǐng)日為2016年10月21日，發(fā)明名稱(chēng)為“用于治療癌癥的MDM2抑制劑的給藥方案”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及在有需要的對(duì)象中治療癌癥的方法，包括根據(jù)特定的給藥方案向所述對(duì)象給予特定的MDM2抑制劑，以及用于根據(jù)該給藥方案治療癌癥的藥物組合物。本發(fā)明還涉及在有需要的對(duì)象中治療脂肪肉瘤的方法，包括向所述對(duì)象給予特定的MDM2抑制劑，以及用于治療脂肪肉瘤的包含所述MDM2抑制劑的藥物組合物。

背景技術(shù)

位于染色體12 q13-15上的MDM2是p53腫瘤抑制蛋白的負(fù)調(diào)節(jié)因子。90 kDa MDM2蛋白在其N(xiāo)-端含有p53結(jié)合結(jié)構(gòu)域和在其C-端含有RING (真正感興趣的新基因)結(jié)構(gòu)域，其充當(dāng)泛素化p53的E3連接酶。細(xì)胞刺激和應(yīng)力對(duì)野生型p53的活化導(dǎo)致MDM2與p53在N-端結(jié)合以抑制p53的轉(zhuǎn)錄活化并經(jīng)由泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn)p53的降解。因此，MDM2可以干擾p53-介導(dǎo)的凋亡和癌細(xì)胞增殖停滯，從而認(rèn)為癌細(xì)胞中的MDM2具有顯著的致癌活性。在一些情況下，MDM2可不依賴(lài)于p53途徑而引起致癌作用，例如，在具有MDM2的可變剪接形式的細(xì)胞中(H.A. Steinman等人, 2004, J. Biol. Chem., 279(6):4877-4886)。因此，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種MDM2抑制劑來(lái)治療癌癥，包括(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氫-2H-吡喃-3-基]-6-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氫二螺[環(huán)己烷-1,2'-吡咯烷-3',3-吲哚]-5'-甲酰胺(WO2012/121361和US專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2012/0264738A)。

脂肪肉瘤(LPS)是最常見(jiàn)的軟組織肉瘤(STS)亞型之一，在人類(lèi)中包括約18-26%的STS病例。LPS可分類(lèi)為四個(gè)亞型：高分化型(WD，46-54%)、去分化型(DD，18-26%)、黏液樣/圓細(xì)胞型(13-28%)和多形型(7-8%)。染色體12 q13-15擴(kuò)增常見(jiàn)于WD/DD LPS (即，高達(dá)~90%的患者) (Coindre等人, 2010, Virchows. Arch., 456:167-179, Momand等人, 1998,Nucleic Acid Research, 26 (15):3453-3459, 和Rayburn等人, 2005, Current CancerDrug Targets, 5:27-41)。因此，開(kāi)發(fā)了一些MDM2拮抗劑用作脂肪肉瘤的治療藥物(Ray-Coquard等人, 2012, Lancet Oncol., 13:1133-1140)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供在有需要的對(duì)象中治療癌癥的方法，包括根據(jù)特定的給藥方案向所述對(duì)象給予特定的MDM2抑制劑，以及用于根據(jù)該給藥方案治療癌癥的藥物組合物。本發(fā)明還提供在有需要的對(duì)象中治療脂肪肉瘤的方法，包括向所述對(duì)象給予特定的MDM2抑制劑，以及用于治療脂肪肉瘤的包含所述MDM2抑制劑的藥物組合物。

發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可通過(guò)根據(jù)給藥方案(dosage schedule)向所述對(duì)象口服給予(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨基甲酰基四氫-2H-吡喃-3-基]-6-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氫二螺[環(huán)己烷-1,2'-吡咯烷-3',3-吲哚]-5'-甲酰胺(在下文中也稱(chēng)為“化合物1”)或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療實(shí)體癌和淋巴瘤，其中所述給藥方案包括在周期性給藥(QD21/28或QD28/28)中向所述對(duì)象給予日劑量80至250mg的所述化合物或其鹽。發(fā)明人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以用化合物1治療脂肪肉瘤。