[發明專利]一種卵巢癌早期診斷組合物的建立

有效

• 申請號: 202110942676.2
• 申請日: 2021-08-17
• 公開（公告）號: CN113718031B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 程曉東;王芬芬;李陽;陳曉靜;陸伶佳
• 申請（專利權）人: 浙江大學醫學院附屬婦產科醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;G16H50/30
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

本發明涉及腫瘤診斷領域，公開了一種卵巢癌早期診斷組合物的建立，通過對cfDNA含量，cfDNA TP53突變豐度和CA125蛋白表達水平的測定，可以對卵巢癌進行預測、診斷和/或預后評估，其敏感度、特異性和準確率達到91.11％、94.34％和93.38％，對早期卵巢癌的檢出率達到78.9％。采用本發明的標志物組合和模型評分方法，在CA125陰性的卵巢癌患者中，可以檢出其中71.05％的患者，在CA125陽性的非腫瘤人群中，可以正確評判其中74％的受檢者，可以很好地彌補CA125漏檢和錯檢的問題。本發明能為臨床提供有效的卵巢癌早期診斷或篩查標志物，有利于提升早期卵巢癌的預測準確率和檢出率。

技術領域

本發明涉及腫瘤診斷或篩查領域，涉及一種卵巢癌早期診斷組合物的建立，特別涉及卵巢癌生物標準物組合及其應用、試劑盒和評價模型。

背景技術

卵巢癌年發病率居女性生殖系統腫瘤第3位，呈逐年上升的趨勢，位于宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后，而死亡率位于婦科腫瘤之首，是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤之一。Ⅰ期卵巢癌患者5年生存率可超過90％，而晚期卵巢癌的5年生存率20％。卵巢深處盆腔，當卵巢病變處于早期時常無特異臨床癥狀，而當因出現癥狀而就診時，70％的患者已處于晚期。由此可見，卵巢癌早期篩查與診斷對其預后有重要意義。

目前，臨床上采用的檢測卵巢癌的方法包括：癌抗原125(Cancer Antigen 125,CA125)、經陰道超聲單獨篩查或者二者聯合。在卵巢癌中，CA125的陽性率與腫瘤分期、組織學類型有關，晚期、漿液性卵巢癌患者的陽性率顯著高于早期及非漿液性卵巢癌患者(早期的陽性率約43.50％～65.70％，晚期的陽性率84.10％～92.40％)。CA125的表達水平受到多種因素的影響，如常見的女性生理期、妊娠狀態、子宮內膜異位癥、盆腔炎等良性疾病都可能導致CA125升高，同時，并不是所有卵巢癌患者的CA125都升高。陰道超聲雖然應用普遍，但對操作醫生的經驗和技術有較高的要求，判斷腫塊良惡性的準確率不高。因而，無論是CA125、經陰道超聲單獨篩查還是二者聯合，均不能達到滿意的效果。

因此，亟需開發新的有診斷價值的外周血標志物，以期在早期就能靈敏且特異性地通過微創方式進行卵巢癌預測和診斷。

游離DNA(cell-free DNA，cfDNA)測序是近些年出現的新技術，已經被證實腫瘤患者的血漿cfDNA含量要顯著高于健康人群。基于cfDNA測序的液體活檢已經被證實在諸多腫瘤的多種臨床適應癥中具有潛在應用價值。組織測序表明，大于90％的卵巢癌組織樣本攜帶TP53突變。然而早期卵巢癌患者的腫瘤負荷較低，釋放到血液中的cfDNA較少，ctDNA的突變豐度也較低，需要極其靈敏的技術才能檢測到。雖然，ctDNA-NGS測序技術在不斷進步，早期卵巢腫瘤患者仍會存在無突變檢出或漏檢的情況。

發明內容

為克服現有技術的缺陷，本發明的目的在于建立一種卵巢癌篩查或早期診斷的組合，提供用于卵巢癌診斷的多分子標志物組合和評估模型，以及在此基礎上制備用于診斷卵巢癌的芯片和試劑盒。

根據本發明的一方面，提供一種用于預測、診斷和/或預后評估卵巢癌的生物標志物群。所述生物標志物群包含循環游離DNA(cfDNA)，cfDNA TP53突變豐度(MAF)和血漿癌抗原125(CA125)蛋白。

本發明另一方面是提供所述生物標志物群cfDNA、cfDNA TP53突變豐度和CA125在對卵巢癌預測、診斷和/或預后評估中的應用。本發明中，所述預測包括對待測個體進行卵巢癌篩查或早期診斷。在一具體實施方式中，所述生物標志物群用于卵巢癌篩查或早期診斷。

本發明另一方面是提供所述生物標志物群cfDNA、cfDNA TP53突變豐度和CA125在制備卵巢癌預測、診斷和/或預后評估的體外診斷產品中的應用。