[發(fā)明專(zhuān)利]一種可注射透明質(zhì)酸微球及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110941296.7
• 申請(qǐng)日: 2021-08-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113663126A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王麗;解蕩
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海瑋沐醫(yī)療科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61L27/20
• 分類(lèi)號(hào): A61L27/20;A61L27/50;A61L27/60;A61K8/73;A61Q19/00;A61K47/36;A61K47/38
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本發(fā)明涉及A61L，更具體地，本發(fā)明涉及一種可注射透明質(zhì)酸微球及其制備方法和應(yīng)用。包括：透明質(zhì)酸活化；水相制備；微球制備。本發(fā)明提供一種透明質(zhì)酸微球及其制備方法，通過(guò)采用天然高分子如殼聚糖作為交聯(lián)劑，和酸活化后的透明質(zhì)酸在油水混合體系中進(jìn)行交聯(lián)，可得到微球，相比于目前在微球交聯(lián)過(guò)程中需要補(bǔ)加交聯(lián)劑的方法，本發(fā)明可通過(guò)一步進(jìn)行合成，制備方法簡(jiǎn)單，且生物相容性好。通過(guò)本發(fā)明提供的方法，可通過(guò)一步交聯(lián)形成透明質(zhì)酸微球，可用在醫(yī)用、美容、護(hù)膚，如化妝品，組織填充與修復(fù)，生物支架，眼科，以及藥物緩釋與靶向給藥等領(lǐng)域，應(yīng)用前景更加廣泛。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及A61L，更具體地，本發(fā)明涉及一種可注射透明質(zhì)酸微球及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

透明質(zhì)酸具有特殊保水、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、血管壁通透性、電解質(zhì)擴(kuò)散等作用，可用于皮膚保水、透皮吸收，防老等，其中透明質(zhì)酸凝膠可用于皮下注射，實(shí)現(xiàn)快速保濕、提高彈性，調(diào)節(jié)水油平衡等。但是單純的透明質(zhì)酸在人體內(nèi)會(huì)很快降解，影響了在皮膚填充上的作用，故需要對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行交聯(lián)，提高透明質(zhì)酸應(yīng)用前景。

目前使用的交聯(lián)劑一般是小分子，如酰肼、二硫化物、醛、碳化二亞胺等交聯(lián)劑，用于生物體內(nèi)容易引起炎癥，故需要提供天然高分子提高透明質(zhì)酸交聯(lián)微球的安全性，CN109939260A公開(kāi)一種醫(yī)用殼聚糖/透明質(zhì)酸鈉偶聯(lián)水凝膠的制備方法，以透明質(zhì)酸鈉和殼聚糖為原料制備得到，但是并沒(méi)有制備得到微球。且目前微球在應(yīng)用中，為了提高粘彈性和柔軟性，以及作為組織填充物的填充效果或者藥物緩釋劑的緩釋效果，一般需要較高的交聯(lián)劑用量。

目前微球的制備過(guò)程中，存在制備得到的微球飽滿(mǎn)程度和壓縮彈性差，粒徑不均的問(wèn)題，且在微球制備過(guò)程中，主要通過(guò)先在油相加入透明質(zhì)酸等微球主體成分，后加入交聯(lián)劑的兩步法，且會(huì)存在補(bǔ)加交聯(lián)劑的情況，存在制備復(fù)雜、微球均勻性差等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明第一個(gè)方面提供了一種可注射透明質(zhì)酸微球的制備方法，包括：

透明質(zhì)酸活化：將透明質(zhì)酸溶液和活化劑混合，活化，得到活化透明質(zhì)酸溶液；

水相制備：將活化透明質(zhì)酸溶液和殼聚糖溶液混合，得到水相；

微球制備：將水相和油相混合，在50～75℃反應(yīng)4～8h、粒徑分篩、洗滌、干燥，滅菌得到可注射透明質(zhì)酸微球。

透明質(zhì)酸活化

作為本發(fā)明一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述透明質(zhì)酸溶液包括透明質(zhì)酸和氯化鈉溶液，所述透明質(zhì)酸溶液中透明質(zhì)酸的質(zhì)量濃度為1～15wt％，可列舉的有，1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％。

所述氯化鈉溶液為氯化鈉的水溶液，所述氯化鈉溶液中氯化鈉的摩爾濃度為1～3mol/L，可列舉的有，1mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L、2mol/L、2.2mol/L、2.5mol/L、2.8mol/L、3mol/L。

作為本發(fā)明一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述透明質(zhì)酸溶液的pH為3～8，可列舉的有，3、4、5、6、7、8，優(yōu)選為5～8，更優(yōu)選為5.5～8。

作為本發(fā)明一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述活化劑的摩爾量和透明質(zhì)酸的重量比為(0.001～0.02)：1，可列舉的有，0.001：1、0.002：1、0.005：1、0.008：1、0.01：1、0.012：1、0.015：1、0.018：1、0.02：1。

作為本發(fā)明一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述活化的溫度為2～5℃，活化的時(shí)間為10～15h，本發(fā)明不對(duì)活化的時(shí)間做具體限定，一般活化過(guò)夜(約10～15h即可)。且本發(fā)明透明質(zhì)酸溶液和活化劑在冰浴環(huán)境中混合。