[發明專利]一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒及其制備方法

有效

• 申請號: 202110924579.0
• 申請日: 2021-08-12
• 公開（公告）號: CN113599366B
• 公開（公告）日: 2022-11-11
• 發明（設計）人: 陳長德;圣晨;丁佳偉;孫莉莉;王華娟
• 申請（專利權）人: 南京海納醫藥科技股份有限公司;南京海納制藥有限公司;南京一諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/38;A61K47/32;A61K31/675;A61P31/18;A61P31/20;A61K9/16
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤;王海云

本發明涉及一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒及其制備方法，該顆粒由以下重量份的組分制成：活性組分富馬酸替諾福韋二吡呋酯2～6份、填充劑70～85份、粘合劑2～4份、崩解劑3～5份和包衣劑10～15份，在其制備過程中先將活性組分、填充劑和崩解劑置于流化床中混合均勻，與粘合劑無水乙醇溶液進行噴霧制粒，然后將得到的顆粒在流化床中采用包衣劑無水乙醇溶液進行包衣。采用本發明的方法制備的顆粒，解決了活性組分富馬酸替諾福韋二吡呋酯易水解，且對高溫也不穩定，易產生降解雜質的難題，具有口感好、含量均勻性高、溶出速度快、有關物質含量低、穩定性好等優點，同時給藥劑量靈活，能滿足不同給藥劑量需求，適合兒童用藥。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒及其制備方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋二吡呋酯(英文名：Tenofovir disoproxil fumarate)是第一個在美國和歐洲獲得許可用于治療HIV感染的核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。從目前臨床應用表明，其具有顯著的抗HIV、HBV病毒療效，且其對人體的毒性很小，已經逐漸成為抗病毒一線用藥。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑(商品名VIREAD)是由美國Gilead Sciences公司開發，同時有顆粒劑上市。在中國上市僅有富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑及膠囊劑。

中國專利申請201310260277公布了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯細粒劑，選擇富馬酸替諾福韋二吡呋酯與甜味劑、熱熔聚合物，進行熱熔擠出，再粉碎成粒徑≤30目的顆粒。但是，存在如下問題：首先，熔融擠出生產工藝復雜，生產過程難以控制，且能耗較高；其次，由于高分子材料的存在需要很高的溫度進行加工，而富馬酸替諾福韋二吡呋酯對濕、熱都不穩定，這無疑會帶來有關物質的顯著增長，且工藝最后需粉碎處理，會破壞包裹層，導致其粒度稍粗，服用口感差，存在諸多不足。

中國專利申請號201110141124公布了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片，其選擇甘露醇、乳糖、阿斯巴甜等矯味劑進行矯味，且為了保證分散和溶出添加了大量的崩解劑和表面活性劑，由于富馬酸替諾福韋二吡呋酯苦味強烈，通過簡單的混入矯味劑很難將苦味全部掩蓋，另外表面活性劑具有一定的毒性，在藥物配方中應盡量避免使用。

中國專利申請號2018108033228公布了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒劑，采用濕法制粒工藝進行制粒，然后用含有乙基纖維素的環己烷溶液進行包衣，但是，存在如下問題：濕法制粒會增加雜質水平，另外環己烷用量過大，造成較大的浪費，也不適用于大生產。

中國專利申請CN103705478A公布了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服片劑，通過采用吸濕性更小的輔料，甘露醇和低取代羥丙纖維素來改善片劑的長期穩定性，但工藝仍然采用濕法制粒工藝，增加了產品的起點雜質水平。

片劑及膠囊在服用時一般都需要借助飲水來幫助吞咽或者直接吞咽，而且富馬酸替諾福韋二吡呋酯具有強烈的苦味，這就給患者尤其是老年人、兒童和有吞咽困難的患者依從性差。目前。我國仍然存在一定數量的HIV、HBV病毒兒童攜帶者，兒童用藥通常需要根據體重計算服藥劑量，片劑和膠囊等劑型無法靈活給藥，準確分配劑量，這都給臨床用藥帶來了極大的挑戰，因此急需開發一種制備方法簡單，能夠保證產品質量且適用于大生產的顆粒劑生產方法。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒，解決了富馬酸替諾福韋二吡呋酯味苦的問題，具有口感好、含量均勻性高、溶出速度快、流動性好、有關物質含量低、穩定性好等優點，同時給藥劑量靈活，能滿足不同給藥劑量需求，適合兒童用藥。

本發明的另一目的是提供上述富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒的制備方法。

本發明的技術方案如下：