[發(fā)明專利]一種N-Boc-反式環(huán)己二胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110921550.7
• 申請日: 2021-08-11
• 公開（公告）號: CN113493398B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉艷杰;馬繼紅;鄒會斌;張潔;楊姝
• 申請（專利權(quán)）人: 中車長春軌道客車股份有限公司;南京艾普特生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種N?Boc?反式環(huán)己二胺的制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。將反式?1,4?環(huán)己二胺或(1S,2S)?1,2?環(huán)己二胺、叔丁氧羰基肼和銅催化劑溶于有機溶劑中，加入雙氧水一鍋法得到N?Boc?反式?環(huán)己二胺。本發(fā)明方法操作簡單，通過控制雙氧水當量、控制溫度及溶劑濃度，有效減少了雙叔丁氧羰基保護基的生成，實現(xiàn)了原料環(huán)己二胺的充分反應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種N-Boc-反式環(huán)己二胺的制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

環(huán)己二胺在有機合成中應(yīng)用非廣泛，為了進行不同的官能團轉(zhuǎn)化，需要對環(huán)己二胺進行單Boc保護。市場上常見單Boc保護產(chǎn)品，包括Boc-反式-1,4-環(huán)己二胺，CAS?177906-48-8；(1S,2S)-N-Boc-1,2-環(huán)己二胺，CAS?180683-64-1等，均可作為嵌段聚氨基酸的引發(fā)劑，由單Boc-保護環(huán)己二胺為引發(fā)劑先引發(fā)第一種NCA-1開環(huán)聚合，隨后脫Boc保護釋放另一氨基，進而引發(fā)另一個NCA-2開環(huán)聚合，最后得到清晰兩嵌段聚氨基酸。(1S,2S)-1,2-環(huán)己二胺也可應(yīng)用于單N-烷基取代反式1,2-環(huán)己二胺，通過(1S,2S)-N-Boc-1,2-二氨基環(huán)己烷與醛或酮形成席夫堿，再還原劑還原得到相應(yīng)的單N-烷基化的反式1,2-環(huán)己二胺，隨后與四鹵合鉑酸鉀形成位阻型抗腫瘤鉑(II)配合物。

現(xiàn)有公開專利和文獻中，多數(shù)合成方法采用過量反式-1,4-環(huán)己二胺與不足量二碳酸二叔丁酯在堿性條件下合成，如文獻[Tetrahedron,2018,74,779-5790；Phytochemistry,2003,63,315-334；Journal?ofthe?American?Chemical?Society,2011,133,14704-14709]，文獻報道采用該方法收率在74-85％，然而收率是以二碳酸二叔丁酯的計量數(shù)進行計算。顯然該方法中會造成昂貴原料反式-1,4-環(huán)己二胺或(1S,2S)-1,2-環(huán)己二胺的大量剩余，產(chǎn)品不具備競爭力。

因而有必要對N-Boc-反式環(huán)己二胺的合成工藝進入更精準的研究，提供使原料充分參與反應(yīng)、反應(yīng)溫合、安全穩(wěn)定的反應(yīng)路線，以滿足日益增長的市場需求。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明公開了一種合成N-Boc-反式-1,4-環(huán)己二胺或(1S,2S)-N-Boc-1,2-環(huán)己二胺的制備方法。將反式-1,4-環(huán)己二胺或(1S,2S)-1,2-環(huán)己二胺、叔丁氧羰基肼和銅催化劑溶于有機溶劑中，加入雙氧水一鍋法得到N-Boc-反式-環(huán)己二胺。本發(fā)明方法操作簡單，通過控制雙氧水當量、控制溫度及溶劑濃度，有效減少了雙叔丁氧羰基保護基的生成(雙叔丁氧羰基占反應(yīng)體系的2-5％)，實現(xiàn)了原料環(huán)己二胺的充分反應(yīng)。

本發(fā)明所述一種N-Boc-反式環(huán)己二胺的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：以反式環(huán)己二胺和叔丁氧羰基肼為原料，在銅催化劑存在下，有機溶劑中，滴加雙氧水反應(yīng)，處理后得到N-Boc-反式環(huán)己二胺。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述銅催化劑選自溴化銅或氯化銅。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述有機溶劑選自丙酮或叔丁醇，優(yōu)選叔丁醇。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述反應(yīng)溫度選自10-15℃，雙氧水濃度為20-25％，滴加速度為0.3-0.6g/min。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述反式環(huán)己二胺、叔丁氧羰基肼、銅催化劑與雙氧水摩爾比為1：1-1.10：0.05-0.10：2-2.25。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述后處理操作為：反應(yīng)結(jié)束，加入飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，減壓濃縮蒸除反應(yīng)溶劑，加入鹽酸調(diào)pH＝5-6，加入有機溶劑萃取；分層后，保留水相并加入有機溶劑，加入30％NaOH調(diào)節(jié)pH＝9-10，水相萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，加入正庚烷打漿，過濾得到N-Boc-反式環(huán)己二胺純品。