[發明專利]具有I型光敏反應和光熱協同效應的酞菁-奮乃靜偶聯物與在制藥領域的應用

有效

• 申請號: 202110903921.9
• 申請日: 2021-08-06
• 公開（公告）號: CN113603698B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 黃劍東;李興淑;趙園園;柯美榮;鄭碧遠
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;C07F7/02;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 劉佳;蔡學俊

本發明公開了一種酞菁?奮乃靜偶聯物及其制備方法與應用。所述酞菁?奮乃靜偶聯物具體為酞菁鋅?奮乃靜偶聯物或酞菁硅?奮乃靜偶聯物，其可以在水中發生自組裝。在水中，所述偶聯物及其自組裝體不但可產生有效的I型光敏反應而且可產生光熱效應，因而可作為光敏劑、光熱劑或光動力?光熱聯用藥物，且其在作為光動力?光熱聯用藥物時，可在近紅外激光的照射及乏氧條件下產生較高量的超氧陰離子活性氧與明顯的光熱效應。本發明所得酞菁?奮乃靜偶聯物在有氧與無氧條件下都具有較高的抗癌活性，在乏氧腫瘤的治療領域具有顯著的應用前景。

技術領域

本發明屬于光動力治療藥物和光熱治療藥物領域，具體涉及一種具有I型光敏反應和光熱協同效應的酞菁-奮乃靜偶聯物及其合成與在制藥領域的應用。

背景技術

當前惡性腫瘤已成為影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一，但是傳統的腫瘤治療方法包括手術和化療等均存在較大缺點和不足，致使腫瘤的防治已經成為當前急需解決的問題。隨著科技的發展，一些新型的惡性腫瘤治療方法不斷涌現，這其中就包括了光動力治療（Photodynamic therapy, PDT）。PDT作為一種非侵入性的治療手段，因其具有非侵入性、毒副作用小、收效快、重復應用下不會產生耐藥性等優點而備受人們關注與期待。

光敏劑（光動力藥物）是決定光動力治療效果的關鍵因素。光敏劑光敏化產生活性氧的機制有I型反應和II型反應二種類型。光激發處于非激發態（S₀）的光敏劑吸收光子的能量躍遷到激發單線態（S₁），激發單線態通過系間竄越轉換至壽命相對較長的激發三線態（T₁），之后，處于激發三線態的光敏劑通過電子轉移和底物相互作用，產生超氧陰離子（O₂^·－）等活性氧，此過程稱為Ⅰ型反應。處于激發三線態的光敏劑也可直接將能量轉移給基態的分子氧，產生活性較高的單線態氧（¹O₂），此過程稱為II型反應。無論是I型反應還是II型反應，它們產生的活性氧都可以起到殺傷癌細胞、破壞腫瘤組織的治療作用。大部分光敏劑是通過II型反應產生活性氧，具有有效I型光敏機制的光敏劑極少見。II型機制高度依賴于環境中氧氣的存在，而I型機制對氧的依賴性較低。由于缺氧是實體腫瘤的主要特征之一，不依賴氧氣的I型機制光敏劑在光動力抗實體瘤將擁有更好的應用價值。

由于具有光敏化能力強、在光療窗口（600-800 nm）有強吸收、暗毒性低且結構易于修飾等優點，酞菁作為新一代光敏劑的應用備受關注。酞菁屬于苯并氮雜卟啉類衍生物，是由18個π電子組成的大環共軛體系。可通過引入不同的周環取代和軸向取代，以及更換不同的中心離子來合成不同結構和功能的酞菁。目前已經有四種酞菁配合物進入臨床試驗，它們分別是Photosens^?、Pc 4、CGP55847（ZnPc）和Photocyanine（福大賽因）。但是，以上酞菁光敏劑都是通過對氧氣依賴性較大的II型機制發揮作用的，對實體瘤的光動力治療效果受到限制。奮乃靜是臨床常用藥，生物安全性有保障，且其化學結構中包含富電子的吩噻嗪結構。因此，將奮乃靜通過共價偶聯引入到酞菁中，有望獲得通過電子轉移的I型光敏劑。

發明內容

本發明的目的在于一種具有I型光敏反應和光熱協同效應的酞菁-奮乃靜偶聯物及其制備方法與應用，該偶聯物不但可產生有效的I型光敏反應而且可產生光熱效應，在乏氧實體瘤的光治療中具有顯著的應用前景。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案。

本發明的目的之一是保護一種酞菁-奮乃靜偶聯物，該偶聯物為酞菁鋅-奮乃靜偶聯物或酞菁硅-奮乃靜偶聯物，其在水中能夠發生自組裝。

所述酞菁鋅-奮乃靜偶聯物具體為單取代酞菁鋅-奮乃靜偶聯物，其結構式為：

，

或為四取代酞菁鋅-奮乃靜偶聯物，其結構式為：

。

所述酞菁硅-奮乃靜偶聯物具體為軸向不對稱取代酞菁硅-奮乃靜偶聯物，其結構式為：