[發(fā)明專利]一種間苯三酚的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110885014.6
• 申請(qǐng)日: 2021-08-03
• 公開（公告）號(hào): CN113527064A
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬占芝;黃博;董亮;劉志江;涂爽;馬佳妮;趙新杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽雙鼎制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C37/055
• 分類號(hào): C07C37/055;C07C37/72;C07C37/84;C07C39/10
• 代理公司: 沈陽維特專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 21229
• 代理人: 王翠

本發(fā)明公開了一種間苯三酚的制備方法，以1,3,5?三甲氧基苯為原料，與三鹵化硼進(jìn)行反應(yīng)，獲得間苯三酚粗品后，通過后處理除去硼酸，而后通過精制進(jìn)行產(chǎn)物的純化，不僅反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，而且由于副反應(yīng)少，產(chǎn)品純度較高，提純便利，具有較好的工業(yè)化生產(chǎn)前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開涉及藥物成分制備的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種間苯三酚的制備方法。

背景技術(shù)

間苯三酚(Phloroglucinol)，是應(yīng)用于臨床的新型解痙藥，能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道平滑肌，用于治療平滑肌痙攣性疾病，屬于親肌性、非阿托品、非罌粟堿類平滑肌解痙藥。由于間苯三酚與其它平滑肌解痙藥相比，不具有抗膽堿作用，在解除平滑肌痙攣的同時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生一系列抗膽堿樣副作用，不會(huì)引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對(duì)心血管功能沒有影響，用藥安全性較高，屬于重要的臨床用藥。

目前，關(guān)于間苯三酚的化學(xué)合成方法主要有以下幾種：

(1)以三硝基甲苯為起始原料，經(jīng)過氧化，脫羧，還原，水解等步驟制備其總收率為46％-53％，因其原料使用三硝基甲苯為烈性炸藥，危險(xiǎn)性極大，且步驟較為繁瑣且收率不高，所以工業(yè)化生產(chǎn)存在風(fēng)險(xiǎn)大和成本高的問題。

(2)以1,3,5-三異丙基苯為原料，經(jīng)過氧化，分解得到產(chǎn)品，收率為50％-60％，該方法路線較短，收率尚可，但是其過氧化操作不易控制，過氧化物較為危險(xiǎn)，雜質(zhì)和產(chǎn)出的廢水都較大，工業(yè)化生產(chǎn)也較難實(shí)現(xiàn)。

(3)以1,3,5-三甲氧基苯為原料，經(jīng)過水解制備獲得間苯三酚。具體有兩種方式，一種：1,3,5-三甲氧基苯使用三氯化鋁等路易斯酸進(jìn)行反應(yīng)制備，其反應(yīng)速度極慢，1天甚至更長(zhǎng)時(shí)間也無法應(yīng)完全，期間產(chǎn)生多種副反應(yīng)雜質(zhì)，后處理產(chǎn)生的鋁鹽也較難處理；另一種：1,3,5-三甲氧基苯使用無機(jī)酸，包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等進(jìn)行反應(yīng)制備。該方法無法完全反應(yīng)，由于酸性過強(qiáng)，會(huì)破壞已生成的間苯三酚，產(chǎn)生大量雜質(zhì)，且酸用量巨大，不利于環(huán)保。

其中，專利CN1205158A公開了一種使用1,3,5-三甲氧基苯通過與無水三氯化鋁反應(yīng)，得到間苯三酚的方法，專利CN106866378A也同樣公開了一種使用1,3,5-三甲氧基苯與三氯化鋁進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為氯苯，制備間苯三酚的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，相較以往的制備方法雜質(zhì)較少，但是通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，如果想要反應(yīng)完全，需要加入大量的無水三氯化鋁，產(chǎn)物中會(huì)生成大量的鋁鹽，影響產(chǎn)品純度，如果為了確保產(chǎn)物純度，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全，存在收率較低的問題。

專利CN103012069A公開了一種使用1,3,5-三甲氧基苯通過混合酸(鹽酸和磷酸)，加入催化劑PtO2進(jìn)行反應(yīng)，制備間苯三酚的方法，該方法由于酸性過強(qiáng)，極易破壞已生成的間苯三酚，反應(yīng)時(shí)間稍長(zhǎng)就會(huì)產(chǎn)生大量雜質(zhì)，且所使用的催化劑PtO2價(jià)格昂貴，不宜進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

專利CN109180436A公開了一種使用1,3,5-三甲氧基苯與濃硫酸進(jìn)行反應(yīng)，使用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH＝2-3，使用乙酸丁酯萃取，濃縮，結(jié)晶得間苯三酚的方法，同樣存在反應(yīng)不完全，強(qiáng)酸破壞已生成的間苯三酚產(chǎn)生雜質(zhì)的問題。

因此，如何研發(fā)一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)，且收率高、純度好的間苯三酚的制備方法，成為人們亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于此，本發(fā)明公開提供了一種間苯三酚的制備方法，以解決以往關(guān)于間苯三酚的制備存在產(chǎn)物雜質(zhì)含量高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率低，環(huán)保壓力大等問題。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案，具體為，一種間苯三酚的制備方法，該制備方法包括如下步驟：

1)將三鹵化硼溶液滴加到1,3,5-三甲氧基苯溶液中，反應(yīng)獲得間苯三酚粗品；

2)所述間苯三酚粗品經(jīng)過后處理及精制操作得到產(chǎn)品。

優(yōu)選，步驟1)中所述三鹵化硼與所述1,3,5-三甲氧基苯的摩爾比為(1～10)：1。