[發明專利]一種普拉洛芬雜質的制備方法

有效

• 申請號: 202110857573.6
• 申請日: 2021-07-28
• 公開（公告）號: CN113429415B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 陳容;汪國松;徐楊;徐朗;楊尚志
• 申請（專利權）人: 海南碧凱藥業有限公司
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 付麗

本發明提供了一種普拉洛芬雜質的制備方法，包括以下步驟：A)將堿金屬和二醇進行反應，得到反應液；B)將化合物1加入所述步驟A)的反應液中，進行反應，得到化合物2；C)將化合物2、乙二醇、磺酸催化劑和水混合，進行反應，得到式I所示結構的普拉洛芬雜質粗品；D)將所述普拉洛芬雜質粗品重結晶，得到式I所示結構的普拉洛芬雜質。以7?2?(氯丙酰基)?5H?[1]苯并吡喃[2,3?b]吡啶為起始物，經過兩步合成反應步驟得到普拉洛芬雜質I粗品，經過重結晶純化得到終產物普拉洛芬雜質I，經質譜和核磁檢測，檢測數據結果與雜質I結構信息相符合，并且具有較高的純度和收率。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，尤其涉及一種普拉洛芬雜質的制備方法。

背景技術

普拉洛芬，化學名為2-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基丙酸，具有顯著的鎮痛、消炎、解熱和抗風濕作用。

普拉洛芬系丙酸衍生物，為非甾體類抗炎鎮痛藥，主要能抑制前列腺素的生物合成而發揮解熱、鎮痛、抗炎作用。普拉洛芬對家兔發熱的抑制作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林更強，而對正常體溫幾乎沒有任何影響；在脂多糖(LPS)引起家兔發熱的實驗中，使用糖漿劑進行口服給藥，其解熱作用呈劑量依賴性。此外，動物實驗還表明，普拉洛芬的鎮痛作用較布洛芬及阿司匹林強。

普拉洛芬雜質可按照以下路線制備：

在第一步反應時，會產生如式I所示的雜質，研究其雜質對生產高純度的普拉洛芬產品至關重要。

發明內容

本發明提供了一種普拉洛芬雜質的制備方法，本發明中的制備方法能夠制備得到具有式I所示的普拉洛芬雜質，且純度高，收率高。

本發明提供一種普拉洛芬雜質的制備方法，包括以下步驟：

A)將堿金屬和二醇進行反應，得到反應液；

B)將化合物1加入所述步驟A)的反應液中，進行反應，得到化合物2；

C)將化合物2、乙二醇、磺酸催化劑和水混合，進行反應，得到式I所示結構的普拉洛芬雜質粗品；

D)將所述普拉洛芬雜質粗品重結晶，得到式I所示結構的普拉洛芬雜質；

優選的，所述步驟A)中，向二醇中分批加入堿金屬，直至無氣泡產生；

所述二醇為乙二醇、丙二醇或戊二醇；所述堿金屬為金屬鈉或金屬鉀。

優選的，所述化合物1與乙二醇的摩爾比為(2～10)：1。

優選的，所述步驟B)中反應的時間為3～5小時；反應的溫度為20～30℃。

優選的，所述步驟B)的反應完畢后，降溫至0～10℃，滴加飽和氯化銨溶液，反應1～3小時后，萃取、濃縮，得到化合物2。

優選的，所述磺酸催化劑包括對甲基苯磺酸，甲磺酸、苯磺酸和對硝基苯磺酸中的一種或幾種。

優選的，所述化合物2和磺酸催化劑的摩爾比為1：(1～3)。

優選的，所述步驟C)中反應的溫度為50～60℃；反應的時間為2～5小時。

優選的，所述步驟C)反應完畢后，對得到的反應液進行萃取和濃縮，得到式I所示結構的普拉洛芬雜質粗品。

優選的，所述步驟D)中重結晶的溶劑為乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、正庚烷中的一種或幾種。