[發(fā)明專(zhuān)利]一種吸入式肺表面活性劑納米仿生體的制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110854486.5
• 申請(qǐng)日: 2021-07-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113559065B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王兵華;王明金;李靜;張紅嶺;孫露露;李夢(mèng)茹
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 鄭州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/127
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/127;A61K9/72;A61K31/4418;A61P11/00;B82Y5/00;B82Y40/00;A61K31/122
• 代理公司: 鄭州天陽(yáng)專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 41113
• 代理人: 聶孟民

本發(fā)明涉及吸入式肺表面活性劑納米仿生體的制備方法及其應(yīng)用，有效解決吸入式肺表面活性劑納米仿生體的制備及增強(qiáng)抗肺纖維化治療提高療效的用藥問(wèn)題，采用納米仿生技術(shù)，以肺表面活性劑功能性成分為材料，模擬肺表面活性劑在肺泡表面的多膜結(jié)構(gòu)，利用薄膜分散法制備肺表面活性劑納米仿生體，同時(shí)在其脂質(zhì)層負(fù)載活性氧清除劑蝦青素，內(nèi)核中包載抗肺纖維化藥物吡非尼酮，構(gòu)建具有修復(fù)、治療一體化的納米藥物遞送系統(tǒng)的吸入式肺表面活性劑納米仿生體，在修復(fù)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞功能的同時(shí)，向受損肺泡補(bǔ)給功能性肺表面活性劑，快速有效修復(fù)肺功能，增強(qiáng)了吡非尼酮的治療效果，使吡非尼酮成功跨過(guò)肺表面活性劑層，提高吡非尼酮向肺組織的高效轉(zhuǎn)運(yùn)，協(xié)同增強(qiáng)肺纖維化治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種吸入式肺表面活性劑納米仿生體的制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺纖維化（Pulmonary fibrosis，PF）是一種慢性進(jìn)展性肺疾病，病死率極高，診斷后患者平均生存期為3-5年。PF發(fā)病機(jī)制尚不明確，以肺間質(zhì)內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積、肺泡大面積塌陷為特征，最終因呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡。目前只有吡非尼酮（Pirfenidone，PFD）和尼達(dá)尼布被批準(zhǔn)用于PF治療，雖然這兩種藥物能延緩肺活量下降的速度，但無(wú)法恢復(fù)肺功能。此外，肺作為人體與外界環(huán)境直接接觸的器官，具有很強(qiáng)的防御系統(tǒng)以抵抗外來(lái)物侵害，其中肺表面活性劑層是外來(lái)物進(jìn)入肺組織的主要屏障。因此，實(shí)現(xiàn)肺功能恢復(fù)及藥物向肺組織高效轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)提高PF患者生存率具有重要意義。

肺泡作為肺內(nèi)氣體交換的主要場(chǎng)所，其微觀結(jié)構(gòu)直接影響著肺功能。但在PF發(fā)病過(guò)程中，由于細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，肺泡大面積塌陷，導(dǎo)致氣體交換受阻。因此，可以通過(guò)重建肺泡結(jié)構(gòu)恢復(fù)肺功能。肺表面活性劑是維持肺泡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的主要因素，其由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞（Type Ⅱ alveolar epithelial cell，AEC Ⅱ）合成、分泌。而在PF患者肺組織中，由于氧化應(yīng)激，AEC Ⅱ功能受損，無(wú)法合成肺表面活性劑。修復(fù)AEC Ⅱ已成為肺功能恢復(fù)的一個(gè)常用手段。

隨著納米科學(xué)與技術(shù)的快速發(fā)展，納米仿生技術(shù)在藥物遞送系統(tǒng)方面已取得了巨大進(jìn)步。目前，這些仿生納米粒主要通過(guò)內(nèi)源性物質(zhì)偽裝，模擬生物體。這種仿生技術(shù)最大程度保留了生物體的特性，但極大受限于取材的難易度。肺表面活性劑是覆蓋在肺泡表面的一層脂質(zhì)蛋白復(fù)合物，很難從生物體內(nèi)直接獲取。同時(shí)肺表面活性劑又以多種形式存在于肺組織中，依據(jù)代謝過(guò)程可大致分為三類(lèi)：管狀髓磷脂（新分泌的肺表面活性劑直接轉(zhuǎn)變而成，結(jié)構(gòu)復(fù)雜）、多層結(jié)構(gòu)（將繼續(xù)在肺泡表面參與循環(huán)）、單層小體（肺泡表面使用過(guò)的肺表面活性劑形成）。其中模擬肺表面活性劑的多層結(jié)構(gòu)，是納米仿生體進(jìn)入肺表面活性劑循環(huán)，實(shí)現(xiàn)藥物向肺組織高效轉(zhuǎn)運(yùn)的一個(gè)有效技術(shù)途徑。

因此采用納米仿生技術(shù)，以肺表面活性劑功能性成分為原料，模擬肺表面活性劑在肺泡表面的多膜結(jié)構(gòu)，構(gòu)建肺表面活性劑納米仿生體（PSBs），作為向肺組織高效轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物遞送載體。結(jié)合抗纖維化藥物吡非尼酮（PFD）和活性氧清除劑蝦青素（Astaxanthin，AST）這兩種藥物的作用位點(diǎn)及肺表面活性劑循環(huán)特性，將PFD包載在PSBs的水溶性?xún)?nèi)核中，AST負(fù)載在PSBs的脂質(zhì)膜中，得到PSBs/AST@PFD。當(dāng)PSBs經(jīng)吸入性給藥到達(dá)肺泡后，因組成、結(jié)構(gòu)與PS相似，PSBs脂質(zhì)膜逐漸與PS相融合，為肺泡補(bǔ)給功能性肺表面活性劑的同時(shí)，脂質(zhì)膜負(fù)載的AST隨著肺表面活性劑循環(huán)被逐漸轉(zhuǎn)運(yùn)至AECⅡ并修復(fù)其功能。與此同時(shí)，包裹在PSBs內(nèi)核中的PFD被原位釋放至肺表面活性劑層內(nèi)側(cè)，成功跨過(guò)肺表面活性劑層，有效進(jìn)入肺組織間質(zhì)發(fā)揮療效。但至今未見(jiàn)有公開(kāi)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明的目的就是提供一種吸入式肺表面活性劑納米仿生體的制備方法及其應(yīng)用，可有效解決吸入式肺表面活性劑納米仿生體的制備及增強(qiáng)抗肺纖維化治療提高療效的用藥問(wèn)題。