[發明專利]含托法替尼藥學上可接受的鹽的藥物組合物、制劑及應用

有效

• 申請號: 202110841660.2
• 申請日: 2021-07-26
• 公開（公告）號: CN113975280B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 周星露;鐘詩春;朱建榮;胡苗;羅文華
• 申請（專利權）人: 杭州和正醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/00;A61K47/10;A61P37/02;A61P29/00;A61P17/00;A61P17/14;A61P17/06
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 黃燕

本發明公開了一種藥物組合物，包括托法替尼及其藥學上可接受的鹽和促滲劑。本發明還公開了由上述組合物得到的藥物制劑以及應用。本發明選用的托法替尼藥學上可接受的鹽，具有更好的溶解性，簡化了制劑加工難度，增加了其在皮膚中的滲透性；相比于游離態的托法替尼，其更加穩定性，保證了藥物的安全性和良好的藥效。本發明選擇的二乙二醇單乙基醚作為溶劑、吸收促進劑，無刺激性；本發明的制劑在二硝基氟苯誘導的遲發型超敏反應模型中，具有抗炎效果，本發明的制劑還能減少白癜風患者的白斑面積、治療特應性皮炎，可用于治療和預防包括白癜風、斑禿、硬皮病、銀屑病、特應性皮炎等自身免疫性疾病。

技術領域

本發明屬于藥物組合物研發技術領域，具體是涉及一種含托法替尼藥學上可接受的鹽的藥物組合物、制劑及應用。

背景技術

托法替尼(Tofacitinib)，化學名為3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈：

托法替尼是一種JAK抑制劑，可用于器官移植，異種移植，狼瘡，多發性硬化癥，類風濕性關節炎，牛皮癬，銀屑病關節炎，1型糖尿病以及其他類型糖尿病，癌癥，哮喘，特應性皮炎(Atopic?Dermatitis，又稱特異性皮炎)，自身免疫性甲狀腺疾病，潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病，阿爾茨海默氏病，白血病和其他需要免疫抑制的適應癥的療法的免疫抑制劑。

目前枸櫞酸托法替尼已經在美國獲批。以片劑形式銷售，每片含8mg枸櫞酸托法替尼，每日兩次，用以治療類風濕關節炎等。目前研究證明，口服枸櫞酸托法替尼有較多副作用。例如上呼吸道感染、感冒、頭痛等癥狀。目前學界已有提出使用局部制劑來避免口服所造成的副作用。例如專利文獻CN103459394B公開了游離態托法替尼制作的油膏用于治療牛皮癬。專利文獻TW201940174A公開了枸櫞酸托法替尼制作的局部配方用于治療白癜風與特應性皮炎。專利文獻CN103459394B中提出以游離態托法替尼制作油膏，在實施例15中，游離態托法替尼的穩定性較差，在40℃儲存4周，純度僅為97.3％。

專利文獻TW201940174A中，以二甲基亞砜作為其原料藥的溶劑使用，使用量在45％，用量較大。二甲基亞砜作為一種常見的萬能溶劑，有局部毒性作用和低的全身毒性。二甲基亞砜主要刺激皮膚，產生紅腫、灼燒、瘙癢、結垢、引起蕁麻疹等(R.C.羅，P.J.舍斯基，P.J.韋勒.藥物輔料手冊[M].北京：化學工業出版社，2005：256)。

考慮專利文獻CN103459394B與TW201940174A的局限性，在本領域中需要具有更高保留率、低刺激性、高穩定性的托法替尼外用制劑以治療自身免疫性疾病。

發明內容

本發明提供了一種含托法替尼藥學上可接受的鹽的藥物組合物，，該組合物穩定性高，安全性好，溶解性佳，且具有顯著的抗炎效果。一種藥物組合物，包括托法替尼藥學上可接受的鹽和一種或多種促滲劑，所述促滲劑包含二乙二醇單乙基醚、聚甘油脂肪酸酯、月桂氮酮、油酸、油醇、聚乙二醇中的一種或多種或者多種。

作為優選，所述藥物組合物中不含二甲基亞砜。

作為一種實施方案，在所述組合物中，所述促滲劑的重量百分比含量為1％至80％。作為優選，藥物組合物中，所述促滲劑的重量百分比含量低于40％。作為進一步優選，藥物組合物中，所述促滲劑的重量百分比含量為1～39％；作為更進一步優選，藥物組合物中，所述促滲劑的重量百分比含量為1～35％；作為更為具體的實施方案，藥物組合物中，所述促滲劑的重量百分比含量為5～30％；作為最優的技術方案，藥物組合物中，所述促滲劑的重量百分比含量為5～20％；作為具體的優選方案，藥物組合物中，所述促滲劑的重量百分比含量為5～15％。

作為一種實施方案，所述促滲劑為二乙二醇單乙基醚(Transcutol)。即作為優選，所述的藥物組合物包括托法替尼藥學上可接受的鹽和二乙二醇單乙基醚。