[發(fā)明專利]一種治療消化系統(tǒng)疾病的埃索美拉唑鎂三水合物制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610028751.3
• 申請(qǐng)日: 2016-01-17
• 公開（公告）號(hào): CN105418589B
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賀延新;宋曉華;婁淵貴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島市中心醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 北京輕創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11212
• 代理人: 談杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法。

背景技術(shù)

埃索美拉唑鎂(esomeprazole magnesium)，是瑞典AstraZeneca公司于1988年上市的奧美拉唑的S異構(gòu)體鎂鹽制劑，S-(-)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]苯并咪唑-1-基鎂，以埃索美拉唑鎂三水合物的形式存在制劑中。作為新型質(zhì)子泵抑制劑，埃索美拉唑鎂可抑制H/K-ATP酶活性，用于治療胃酸分泌過(guò)多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎等消化系統(tǒng)疾病。

目前，埃索美拉唑鹽主要通過(guò)埃索美拉唑成鹽得到，因此，埃索美拉唑的制備方法不僅影響埃索美拉唑的收率和純度，而且影響埃索美拉唑鹽的收率和純度。常用于制備埃索美拉唑的方法有：外消旋體奧美拉唑拆分法、奧美拉唑硫醚物不對(duì)稱催化氧化法和生物化學(xué)氧化法。外消旋體奧美拉唑拆分法會(huì)造成浪費(fèi)，提高生產(chǎn)成本以及造成環(huán)境污染，并且手性拆分復(fù)雜苛刻，不利于大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用；而生物化學(xué)氧化法由于操作復(fù)雜且周期長(zhǎng)，所以其應(yīng)用也受到限制。奧美拉唑硫醚物不對(duì)稱催化氧化法，使用手性配體來(lái)制備埃索美拉唑，其相對(duì)于拆分法，具有更高的原料利用率，操作簡(jiǎn)單，選擇性高，具有更高的應(yīng)用前景。

CN103044402B公開了一種埃索美拉唑鈉合成生產(chǎn)方法，分為以下幾個(gè)步驟：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫代-1H苯并咪唑，即前手性硫醚的制備；埃索美拉唑鈉粗品的制備；埃索美拉唑鈉粗品精制。該方法將制備的前手性硫醚與干燥的甲苯攪拌加入D-(-)酒石酸二乙酯和水，再加入異丙醇鈦，攪拌；恒溫加入而異丙基胺，攪拌，滴加質(zhì)量濃度80％過(guò)氧化氫異丙苯，反應(yīng)完畢，經(jīng)萃取、成鹽、濃縮、洗滌、真空干燥等步驟得粗品，粗品精制過(guò)程，最終制得精品埃索美拉唑鈉。CN103788069B公開了一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，包括以下步驟：1)取奧美拉唑硫醚，然后加入手性配體、催化劑和有機(jī)溶劑，加熱攪拌反應(yīng)，以形成奧美拉唑硫醚手性復(fù)合物；2)加入無(wú)機(jī)氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，將奧美拉唑硫醚氧化為埃索美拉唑；3)加入無(wú)機(jī)堿水溶液進(jìn)行提取，使步驟2)得到的埃索美拉唑形成埃索美拉唑無(wú)機(jī)鹽而溶解于無(wú)機(jī)堿水溶液層；4)向步驟3)得到的無(wú)機(jī)堿水溶液層加入無(wú)機(jī)鎂鹽，攪拌反應(yīng)，然后進(jìn)行離心、干燥，制得所述的埃索美拉唑鎂三水合物。盡管上述方法都成功制得了埃索美拉唑，但是，上述方法還存在收率不高(最高70％左右)、選擇性不好，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，特別是氧化步驟容易過(guò)度氧化成砜，使產(chǎn)品純化步驟復(fù)雜化，并且，上述反應(yīng)都要在較低溫度下(低于30攝氏度以及低于10攝氏度)進(jìn)行，反應(yīng)效率低，拖延生產(chǎn)節(jié)奏等。

因此，鑒于埃索美拉唑鹽良好的活性和市場(chǎng)巨大的應(yīng)用需求，本領(lǐng)域亟需一種收率高、選擇性好并且反應(yīng)效率高適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的制備埃索美拉唑的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的埃索美拉唑的制備方法的缺陷，提供一種收率高、選擇性好并且反應(yīng)效率高適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，包括以下步驟：

1)在堿性化合物存在下，將2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑在THF中進(jìn)行回流反應(yīng)得奧美拉唑硫醚，其中，堿性化合物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種；

2)將步驟1)得到的奧美拉唑硫醚與式A所示的化合物、無(wú)機(jī)金屬鹽在丙酮中混合，得到混合物B；

3)在溫度為10-50℃的條件下，將氧化劑加入步驟2)的混合物B中進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入氫氧化鉀甲醇溶液，得到埃索美拉唑鉀；

4)將步驟3)得到的埃索美拉唑鉀與無(wú)水氯化鎂在甲醇中混合，攪拌反應(yīng)，然后離心、分離得到埃索美拉唑鎂三水合物；

其中，在步驟2)中，所述無(wú)機(jī)金屬鹽為鈷(II)、鐵(II)或錳(II)金屬鹽。

為了提高奧美拉唑硫醚的產(chǎn)率與反應(yīng)效率，優(yōu)選情況下，在步驟1)中，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑、堿性化合物的用量摩爾比為1：0.8-1.2：0.05-0.15。