[發明專利]一種熊去氧膽酸的純化方法

有效

• 申請號: 202110779101.3
• 申請日: 2021-07-09
• 公開（公告）號: CN113480589B
• 公開（公告）日: 2023-08-25
• 發明（設計）人: 仇文衛;李晨晨;顧向忠;蔣澄宇;吳殊嵐;林林
• 申請（專利權）人: 華東師范大學;江蘇佳爾科藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務所 31319
• 代理人: 夏思秋

本發明公開了一種熊去氧膽酸的純化方法，包括以下步驟：步驟A為熊去氧膽酸的4?二甲基吡啶銨鹽的制備；步驟B為熊去氧膽酸的4?二甲基吡啶銨鹽的水解。本發明操作簡便，使用的溶劑、試劑價廉易得，適合工業化生產，得到的熊去氧膽酸純度高。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體分離領域，具體地涉及一種熊去氧膽酸的純化方法。

背景技術

熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic?acid，UDCA)(如式1所示)，化學名稱3α,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸(3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic?acid)，CAS號128-13-2，分子式C₂₄H₄₀O₄，分子量392.56，白色粉末，無臭，味苦，熔點為203-204℃。熊去氧膽酸是名貴中藥熊膽所含的主要成分，是美國FDA批準的原發性膽汁性肝硬化(PBC)的一線治療藥物，在臨床上還可以有效治療膽結石類疾病和慢性肝病，具有廣闊的市場前景。目前，制備熊去氧膽酸主要有動物膽汁提取和人工合成兩種方法，但動物膽汁提取來源有限，難以滿足臨床需要，因此主要依賴人工合成。

目前，由于鵝去氧膽酸廉價易得，工業上主要以鵝去氧膽酸為原料，通過化學氧化、還原反應(BioorganicMedicinal?Chemistry,2016,24:3986-3993.等)或酶法氧化、還原反應(Bioprocess?and?Biosystems?Engineering,2019,42(9):1537-1545.等)來制備熊去氧膽酸。在此反應產物中，除產品熊去氧膽酸，還有中間體7-酮石膽酸(7K-LCA，3α-羥基-7-羰基-5β-膽烷酸)以及鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholic?acid，CDCA，3α,7α-二羥基-5β-膽烷-24-酸)等副產物，純化較為困難。

目前工業上主要采用乙酸乙酯等溶劑多次洗滌純化，選擇性地從含有熊去氧膽酸的混合物中溶解除去鵝去氧膽酸等相關雜質，實際生產中需要用30倍以上的乙酸乙酯才能將鵝去氧膽酸等雜質溶解除去，溶劑消耗大、成本高，純化效果不理想。中國專利文獻(CN106928306A)公開了通過三乙胺處理粗品熊去氧膽酸，經過三步精制步驟，得到熊去氧膽酸精品，產品回收率82.8％-85.3％，操作相對較復雜，收率也不理想。

發明內容

本發明的目的是針對以上存在的問題與不足，提供一種操作簡便、使用的溶劑、試劑價廉易得、得到的熊去氧膽酸純度高、適宜工業化生產的純化方法。

為了實現上述目的，本發明提供了一種純化熊去氧膽酸的方法，其特點是，包括以下步驟：

A.熊去氧膽酸的4-二甲基吡啶銨鹽的制備

將熊去氧膽酸粗品溶于第一溶劑和第二溶劑的混合溶液中，攪拌升溫至55-70℃，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)，升溫回流反應1-4h，緩慢降溫，在0-5℃條件下攪拌0.5-4h，抽濾，用第一溶劑洗滌濾餅，干燥，得到熊去氧膽酸的4-二甲基吡啶銨鹽。

B.熊去氧膽酸的4-二甲基吡啶銨鹽的水解

將步驟A中得到的熊去氧膽酸的4-二甲基吡啶銨鹽懸浮在水中，加入堿，調節pH調節至12.0-12.5，在20-25℃條件下攪拌1-4h；滴加酸調節pH至2.0-2.5，在20-25℃攪拌1-4h；過濾，收集濾餅并用水洗滌，干燥，得到熊去氧膽酸純品。

所述反應過程如路線(I)所示：

路線(I)

步驟A中，

所述熊去氧膽酸粗品的純度為70％-90％；優選地，為90％。

所述第一溶劑為丙酮。