[發明專利]用于鼓膜愈合的肝素結合表皮生長因子活性的調節

在審

• 申請號: 202110777625.9
• 申請日: 2014-04-09
• 公開（公告）號: CN113559242A
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 彼得·盧克·桑塔·瑪利亞;云志·彼得·楊;金圣宇;克洛伊·多明維爾-劉易斯
• 申請（專利權）人: 小利蘭·斯坦福大學托管委員會
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K9/00;A61K47/36;A61P27/16;A61L27/20;A61L27/22;A61L27/54;A61L26/00
• 代理公司: 北京弘權知識產權代理有限公司 11363
• 代理人: 許偉群;王翠華

本發明提供了用于通過調節HB?EGF活性產生或治療慢性鼓膜穿孔的組合物和方法。在本發明的方法中，將慢性穿孔的鼓膜與有效劑量的肝素結合表皮生長因子HB?EGF或具有HB?EGF活性的試劑局部接觸足以提供改善的膜穿孔的愈合的一段時間。在一些實施方案中，在持續釋放制劑中提供HBEGF的劑量；在其它實施方案中，提供非持續釋放制劑的定期施用。在一些實施方案中，持續釋放制劑是可生物降解的。在其它實施方案中，通過裝置例如泵或其它釋放裝置提供持續釋放。

本申請為申請日2014年4月9日、名稱為“用于鼓膜愈合的肝素結合表皮生長因子活性的調節”的中國專利申請201480034653.X的分案申請。

技術領域

本公開一般涉及用于治療慢性鼓膜穿孔的組合物和方法，更具體地，涉及用于通過 調節HB-EGF活性產生或治療慢性鼓膜穿孔的組合物和方法。

發明背景

鼓膜(TM)穿孔最常見地因中耳炎或創傷而產生。臨床上，TM穿孔的最常見表現 是傳導性聽覺喪失和慢性感染。TM穿孔的最常見原因是感染。與非復雜型急性中耳 炎相關的穿孔通常很小；一旦感染消退后大部分自行愈合。另外，大的穿孔可由引起 壞死的生物體感染引起。耳的創傷是TM穿孔的其它主要原因。損傷的常見原因為鈍 性與穿透性創傷、快速氣壓變化(氣壓傷)和過度聲壓。

損傷后，已知組織經歷愈合的幾個階段。雖然鼓膜的傷口愈合包括與常規皮膚愈合相似的最初的止血和發炎階段，但鼓膜增殖和移行階段與其它組織的增殖和移行階 段截然不同。在大多數傷口愈合情形中，肉芽組織床形成，其用作在其上發生上皮再 形成的平臺。在鼓膜的愈合中，這些事件以相反的方式發生。鱗狀上皮層最初形成橫 跨傷口的橋，只有這樣隨后才進行纖維組分的再形成。TM是獨特的，因為表皮層在 移行中起著至關重要的起始作用，基底增殖層控制該過程。

大多數鼓膜穿孔自發愈合；然而，許多因素可延緩或阻止閉合，從而導致慢性穿孔。持久性穿孔通常在削弱修復過程的持續感染的背景中發生。在這些情況下，膜的 再生性愈合過程被阻撓，從而阻止趨化作用和隨后橫跨傷口的上皮移行。在組織學上， 在慢性穿孔中，鱗狀上皮在穿孔邊緣之上生長至接觸TM的中間粘膜層。

用于慢性TM穿孔的治療將慢性中耳炎的治療或預防以及聽力的恢復包括作為 目標。常規療法包括組織移植瓣的使用，例如用于鼓室成形術的自體移植可使用顳肌 膜作為自體移植物?？墒褂糜赡z原基質中的成纖維細胞組成的顳淺筋膜。盡管利用自 體結締組織移植物的鼓室成形術是用于持久性TM穿孔的修復的高度成功的方法，但 可有益地開發不需要顯微手術技能，不太昂貴并且可在診室環境中應用的方法。本發 明解決了此需求。

出版物

Santa Maria等(2010)J MolHistol.2010年12月；41(6):309-14.Santa Maria(2011)Thesis,University of Western Australia。Johnson和Wang(2013)J ControlRelease 166(2):124-9。Ishihara等(2003)J Biomed Mater Res A.64(3):551-9。Tolino等(2011)BiochimBiophysActa.1810(9):875-8；Shirakata等(2005)J Cell Sci.118(Pt11):2363-70；Hüttenbrink(2005)HNO 53(6):515-6；Ma等(2002)ActaOtolaryngol. 122(6):586-99。WO 2007/037514。US 2010/0222265

發明概述