[發明專利]一種18

有效

• 申請號: 202110771591.2
• 申請日: 2021-07-08
• 公開（公告）號: CN113476619B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 魏偉軍;王成;劉建軍
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
• 主分類號: A61K51/10
• 分類號: A61K51/10;A61K51/08;A61K51/06;A61K51/04;C07D213/65;A61K101/02
• 代理公司: 上海旭誠知識產權代理有限公司 31220
• 代理人: 鄭立

本發明公開了一種¹⁸F標記納米抗體探針及其制備方法和應用，涉及核醫學和分子影像領域，該探針的靶向載體包括納米抗體MM01、納米抗體MM02或納米抗體MM02的衍生物，其制備方法為：合成小分子化合物前體RJDJ01；制備¹⁸F標記前體¹⁸F[F]?RJDJ01；通過點擊化學反應制備氟?18(¹⁸F)標記納米抗體探針；該探針為用于檢測多發性骨髓瘤CD38特異性納米抗體。本發明通過創制CD38特異性新型納米抗體探針¹⁸F[F]?MM01，實現了對CD38表達的無創可視化，無創檢測多發性骨髓瘤。該探針具有制備工藝簡單、成本低廉、特異性高、穩定性高、顯像周期短、輻射劑量低、易于臨床轉化等優點。

技術領域

本發明涉及核醫學和分子影像領域，尤其涉及一種¹⁸F標記納米抗體探針及其制備方法和應用。

背景技術

1993年比利時科學家Hamers等人在《Nature》雜志中首次報道在羊駝外周血液中存在一種天然缺失輕鏈的抗體(Nature.1993；363(6428):446-8.)，這種具有特殊結構域的抗體即為重鏈抗體(Heavy-chain antibodies,HCAbs)。通過分子生物學手段，克隆重鏈抗體的可變區即可得到只有重鏈可變區的抗原結合片段，即為納米抗體(VHH， VariableDomain of Heavy Chain of Heavy Chain Antibody)。VHH晶體寬為2.5nm，長 4nm，分子量只有15KDa，因此也被稱為納米抗體(Ablynx公司注冊商品名)。納米抗體是目前已知的可結合目標抗原的最小抗體單位，具有親和力高、分子量小、制備成本低廉(既可以運用大腸桿菌表達，也可以運用酵母、中國倉鼠卵巢細胞等真核表達體系表達)、易于臨床轉化和推廣應用的優點。

納米抗體是近年來構筑分子影像探針的熱門靶向載體(Theranostics. 2014；4(4):386-98.)。目前，多種短半衰期核素已用于標記納米抗體，制備納米抗體分子影像探針。锝-99m(99mTc；T1/2＝6.02h)標記靶向程序性死亡配體1(PD-L1) 的納米抗體探針已成功轉化至臨床，用于非小細胞肺癌患者的無創診斷(J Nucl Med. 2019；60(9):1213-1220.)；鎵-68(68Ga；T1/2＝1.1h)標記靶向人類表皮生長因子受體 (HER2)的納米抗體探針也已成功轉化至臨床，用于乳腺癌的無創診斷(J Nucl Med. 2016；57(1):27-33.)。以上實例說明放射性核素標記納米抗體探針極具臨床轉化應用前景，可用于人類惡性腫瘤的早期無創診斷、關鍵致病靶點的可視化、單克隆抗體(mAb) 治療患者的篩選以及單克隆抗體治療后療效評價。但是，99mTc屬于單光子發射放射性核素，所標記納米抗體探針的顯像性能欠佳；68Ga一般需要通過鍺鎵發生器或配置有固體靶的醫用回旋加速器制備，制備價格昂貴，且半衰期較短，所標記納米抗體探針不適宜運輸及推廣應用。氟-18(¹⁸F；T1/2＝109.8min h)是臨床正電子發射斷層顯像(PET)最長使用的放射性核素，其正電子發射率高達97％，正電子射程為0.5mm，不發射伽馬射線，是創制PET顯像探針的最佳核素之一。但是，因為放射化學產率 (RCY)較低、標記條件苛刻(需要高溫、有機溶劑)等原因的限制，¹⁸F并沒有廣泛用于納米抗體的核素標記(Chem Rev.2020；120(8):3787-3851.)。

多發性骨髓瘤(MM)是一種B細胞來源的血液系統惡性腫瘤，目前臨床尚無有效的診療措施。CD38是多發性骨髓瘤特異性的生物標志物。靶向CD38的單克隆抗體達雷妥尤單克隆抗體注射液(daratumumab)在歐美和我國均已獲批臨床，用于新發或復發難治性多發性骨髓瘤的治療。諸多因素介導達雷妥尤單抗的治療療效，其中最主要的因素是CD38蛋白表達水平。目前，臨床判斷多發性骨髓瘤細胞CD38表達水平嚴重依賴于骨髓穿刺物的流式細胞學檢測。但是，該方法創傷性較大、且可重復性較差。因此，臨床亟需一種可用于無創可視化CD38表達水平、早期精準診斷多發性骨髓瘤的分子影像學方法。