[發(fā)明專利]含氮雜環(huán)化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110769244.6
• 申請日: 2021-07-07
• 公開（公告）號: CN113429408A
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐晶;寧澄清;陶阿曉
• 申請（專利權(quán)）人: 南方科技大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D487/04;C07D519/00;A61K31/437;A61K31/444;A61K31/4985;A61K31/5025;A61K31/496;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 李美

本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。上述含氮雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示：其中，Y和Z分別獨立地選自?CH及?N中的一種；R¹和R²分別獨立地選自取代的芳基、未取代的芳基、取代的雜芳基及未取代的雜芳基中的一種。上述含氮雜環(huán)化合物一方面通過與微管蛋白秋水仙堿結(jié)合位點結(jié)合，促進(jìn)微管解聚，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；另一方面，通過與蛋白激酶的ATP結(jié)合位點結(jié)合抑制激酶活性，從而實現(xiàn)多通路同時抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與存活。且相比于紫杉醇等針對微管蛋白的藥物，水溶性更好，結(jié)構(gòu)更簡單，合成容易，且耐藥性好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別是涉及一種含氮雜環(huán)化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤(癌癥)已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅中國人群健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，根據(jù)最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十幾年來惡性腫瘤的發(fā)病死亡率均呈持續(xù)上升態(tài)勢，每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療花費超過2200億，防控形勢嚴(yán)峻。盡管抗腫瘤藥物的研發(fā)取得了一定成功，腫瘤患者的生存率得到了一定的提高，患者的生活質(zhì)量也得到了一定的改善，但是抗腫瘤藥物在臨床治療上還存在較多缺陷，如耐藥性、選擇性、毒副作用等。顯然，研發(fā)新型有效的抗腫瘤藥物的意義重大。

微管是真核細(xì)胞中細(xì)胞骨架的組成部分，是一種由α-微管蛋白和β-微管蛋白組成的高度動態(tài)結(jié)構(gòu)，具有聚合和解聚的特性，在細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞信號傳導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和血管生成等方面起著重要的作用。通過靶向微管動力學(xué)影響微管的聚合和解聚已被證明是一種有效、重要的抗癌策略。已明確的微管蛋白結(jié)合位點有6個，其中3個研究得較為廣泛，分別是紫杉烷結(jié)合位點、長春堿結(jié)合位點和秋水仙堿結(jié)合位點。目前臨床上已有多個靶向微管蛋白的藥物用于腫瘤的治療，如紫杉醇(促進(jìn)微管聚合)和長春花堿(抑制微管聚合)。盡管這些藥物已成為多種癌癥治療的首選方案，但是這些藥物的臨床應(yīng)用仍然受到限制，主要原因在于：1)毒性大，劑量使用受限；2)易產(chǎn)生多藥耐藥性，不論是紫杉醇類還是長春堿類藥物，都易受外排泵P-gp蛋白(P-glycoprotein)的影響而造成腫瘤細(xì)胞耐藥性；3)水溶性差，溶媒易造成過敏反應(yīng)，如使用紫杉醇的患者必須事先用類固醇和抗組胺藥治療，增加了患者的治療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，紫杉醇和長春堿類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜(結(jié)構(gòu)式分別為)，合成和修飾難度均很大，使得基于此類化合物的藥物開發(fā)難度大、成本高。因此，研發(fā)新型微管蛋白抑制劑意義重大。

蛋白激酶是細(xì)胞生命活動的重要信使，可催化將腺苷三磷酸(ATP)末端的γ-磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至底物上，影響底物的結(jié)構(gòu)和活性，傳遞各種胞內(nèi)外信號，以對環(huán)境刺激作出適當(dāng)反應(yīng)。在大多數(shù)情況下，這一磷酸化反應(yīng)發(fā)生在蛋白激酶的絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)或酪氨酸(Tyr)殘基上。蛋白激酶參與眾多的生理調(diào)控過程，包括細(xì)胞存活、增殖、分化、凋亡、代謝等。病理學(xué)及藥理學(xué)研究表明，蛋白激酶的功能失調(diào)與很多疾病密切相關(guān)，包括腫瘤、自身免疫、炎性反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病及糖尿病等。過去的二、三十年間，蛋白激酶已經(jīng)被證明是一個理想的藥物干預(yù)靶點，尤其是對于抗腫瘤藥物研發(fā)而言。截止至2021年1月，已有52個蛋白激酶抑制劑被FDA批準(zhǔn)，其中46個激酶抑制劑的適應(yīng)癥都是針對腫瘤。盡管蛋白激酶已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)，然而與其它的抗癌療法類似，抗癌靶向激酶治療也會產(chǎn)生耐藥性。因此，如何降低抗腫瘤藥物的耐藥性，提高抗腫瘤療效是科研人員一直努力的方向。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，有必要提供一種可以同時作用于微管蛋白和蛋白激酶的含氮雜環(huán)化合物，以實現(xiàn)多通路同時抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與存活，提高抗腫瘤效果，降低耐藥性。

此外，還有必要提供一種含氮雜環(huán)化合物的應(yīng)用、藥物組合物和含氮雜環(huán)化合物的制備方法。

一種含氮雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述含氮雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示：

其中，Y和Z分別獨立地選自-CH及-N中的一種；