[發(fā)明專利]貝前列素鈉的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110764823.1
• 申請日: 2021-07-06
• 公開（公告）號: CN113461647A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 南京棲云高活醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93
• 代理公司: 北京君有知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11630
• 代理人: 焦麗雅

本發(fā)明公開了一種貝前列素鈉中間體的制備方法。本發(fā)明所述制備方法，縮短了合成路線，反應(yīng)條件溫和，操作簡便；原料便宜易得，避免了劇毒、污染性試劑的使用，且降低了成本；產(chǎn)品收率顯著提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體涉及一種貝前列鈉中間體和貝前列素鈉的制備方法。

背景技術(shù)

貝前列素鈉是一種前列腺素類藥物，臨床上適用于改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。貝前列素鈉結(jié)構(gòu)是包含四種立體異構(gòu)體(I-IV)的外消旋化合物。目前，專利CN 106573904 A公開了貝前列素鈉中間體8的制備方法，合成路線較長，需要經(jīng)過烯丙基乙酰化、雙羥基化和氧化制得，并且在氧化時采用劇毒試劑四氧化鋨。因此本領(lǐng)域需要開發(fā)一種操作簡便、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)率較高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的貝前列素鈉中間體，以便實現(xiàn)貝前列素鈉的工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)條件溫和、操作簡便、安全、產(chǎn)率較高貝前列素鈉中間體和貝前列素鈉的制備方法。

技術(shù)方案：本發(fā)明所述的一種本發(fā)明提供了貝前列素鈉中間體的制備方法，包括以下步驟：溶劑中，在氧化體系的作用下，化合物7發(fā)生雙鍵氧化斷裂反應(yīng)生成化合物8，

其中，R¹為R^1-1R^1-2R^1-3Si-、或、乙酰基，R^1-1、R^1-2和R^1-3獨立地選自C_1-4烷基或苯基；*和**同時為R構(gòu)型、或、*和**同時為S構(gòu)型。

在一些實施例方案中，所述溶劑為醚類溶劑和水或腈類溶劑和水；

在一些實施例方案中，所述氧化體系為高碘酸鈉/三氯化釕、過氧單磺酸鉀/三氯化釕、高碘酸鈉/鋨酸鉀/2,6-二甲基吡啶、或、高碘酸鈉/鋨酸鉀；

在一些實施例方案中，所述氧化體系中的氧化劑與化合物7的摩爾比為1.7～4.0:1.0；

在一些實施例方案中，當R^1-1、R^1-2和R^1-3獨立地選自C_1-4烷基時，所述的C_1-4烷基為甲基、乙基或叔丁基。

在一些實施例方案中，當所述溶劑為醚類溶劑和水時，所述的醚類溶劑為四氫呋喃；

在一些實施例方案中，當所述溶劑為腈類溶劑和水時，所述的腈類溶劑為乙腈。

在一些實施例方案中，當R¹為R^1-1R^1-2R^1-3Si-時，所述的R¹為

在一些實施例方案中，貝前列素鈉中間體的制備方法，具體為0℃下，將化合物7溶于溶劑中，向上述溶液中加入氧化劑，保持0℃或者升溫至25～30℃，待反應(yīng)完全后，經(jīng)處理得到化合物8。

在一些實施例方案中，貝前列素鈉中間體的制備方法，還包括以下步驟：溶劑中，在催化劑的作用下，化合物6發(fā)生雙鍵移位，生成化合物7，

其中，R¹、*和**如上所述。

在一些實施例方案中，所述雙鍵移位時，所述溶劑為芳烴類溶劑或醇類溶劑。

在一些實施例方案中，所述雙鍵移位時，所述催化劑為三(三苯基膦)羰基氫氯化釕(II)或格拉布二代催化劑。

在一些實施例方案中，所述雙鍵移位時，所述催化劑與化合物6的摩爾比為0.05～0.1:1.0。