[發(fā)明專利]一種11a-羥基坎利酮的精制方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110748840.6
• 申請(qǐng)日: 2021-07-02
• 公開（公告）號(hào): CN113584098A
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王彩霞;周革
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 佳爾科生物科技南通有限公司
• 主分類號(hào): C12P17/04
• 分類號(hào): C12P17/04;C07J21/00
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 卜另北

本發(fā)明公開了一種11a?羥基坎利酮的精制方法，其特征在于，包括三個(gè)步驟：1）形成合并液；2）分離出固體，形成母液，母液精餾得到回收套用的溶劑；3）固體干燥得到產(chǎn)物11 a?羥基坎利酮。本發(fā)明采用母液通過精餾分別得到套用的溶劑?1和溶劑?2，使溶劑能夠得到合理的回收利用，從而使溶劑的消耗量得到有效的控制，再將母液中殘余的坎利酮和少量產(chǎn)物11 a?羥基坎利酮作為原料繼續(xù)進(jìn)行發(fā)酵，使得母液能夠得到充分的回收再利用，大大降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)又避免了環(huán)境的污染。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于甾體化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種11a-羥基坎利酮的精制方法。

背景技術(shù)

11a-羥基坎利酮是合成依普利酮的重要中間體。依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體拮抗劑，2002年被國(guó)家食品與藥品管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，純品為白色或類白色晶體，拮抗醛固酮作用較螺內(nèi)酯強(qiáng)，且對(duì)雄激素和黃體酮受體的親和力極低，不良反應(yīng)小，對(duì)治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死有確切療效，不良反應(yīng)較少，耐受性好，是螺內(nèi)酯的良好替代藥物。由于11 a-羥基坎利酮生產(chǎn)成本高，特別是從菌絲體中提取、精制需要重復(fù)多次，導(dǎo)致溶劑消耗量大，成本增加，同時(shí)環(huán)境污染嚴(yán)重。目前，11 a-羥基坎利酮的合成多是采用生物發(fā)酵的方法：以坎利酮為原料，用赭曲霉菌種進(jìn)行發(fā)酵，用溶劑將11 a-羥基坎利酮從菌絲體提取，然后精制得到11a羥基坎利酮，此種發(fā)酵方法11a羥基坎利酮的含量較低，收率也較低。

經(jīng)過檢索，中國(guó)專利授權(quán)公告號(hào)CN103665083B，公告日2015年12月02日，公開了一種分離純化 11α- 羥基坎利酮的方法，文中提出“包括菌絲體分離、烘干粉碎、加熱醇提取、大孔樹脂柱吸附分離純化、加壓連續(xù)層析、濃縮烘干”，此現(xiàn)有技術(shù)雖能重復(fù)使用大孔樹脂柱，但還需要使用大量的溶液進(jìn)行洗脫，溶液消耗較大，成本較高，環(huán)境污染嚴(yán)重。

中國(guó)專利文獻(xiàn)公告號(hào)CN103396468B，公告日2010年09月29日，公開了11α 羥基坎利酮的合成方法，文中提出“將坎利酮、丙二醇和吐溫 80 加熱 溶解配制成底物加入到培養(yǎng)基中，并投入赭曲霉 菌種發(fā)酵，發(fā)酵完成后，再?gòu)木z體提取精制得到 11α 羥基坎利酮”，此現(xiàn)有技術(shù)只對(duì)部分溶劑進(jìn)行了回收，還有些溶劑仍然存在消耗大的問題。

綜上所述，現(xiàn)階段的11a-羥基坎利酮的精制方法存在溶液消耗較大，成本較高，環(huán)境污染嚴(yán)重的問題。為此，需要一種新的技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種11a-羥基坎利酮的精制方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的現(xiàn)階段11a-羥基坎利酮的精制方法存在溶液消耗較大，成本較高，環(huán)境污染嚴(yán)重的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種11a-羥基坎利酮的精制方法，其特征在于，所述精制方法的具體步驟如下：

1）在11a-羥基坎利酮粗品中，加入坎利酮一起作為原料，烘干、粉碎后放入反應(yīng)瓶中，溶于重量比為5-15倍的溶劑-1，加熱回流4-6小時(shí)后，在30-50℃下壓濾1-3小時(shí)形成濾液，用重量比為0.4-0.6倍30-50℃的溶劑-1對(duì)濾渣洗滌0.5-1.5小時(shí)形成洗滌液，并將此步驟中的濾液和洗滌液進(jìn)行合并形成合并液；

2）將步驟1中的合并液緩慢地滴加到重量比為3-9倍30-50℃的溶劑-2中，進(jìn)行保溫反應(yīng)1-3小時(shí)后，進(jìn)行降溫壓濾1-3小時(shí)形成濾液，再用重量比為0.4-0.6倍的溶劑-2對(duì)濾渣洗滌0.5-1.5小時(shí)形成洗滌液，同時(shí)分離出固體，再將此步驟中的濾液和洗滌液進(jìn)行合并形成母液，而后將母液通過精餾分別得到套用的溶劑-1和溶劑-2，再將母液中殘余的坎利酮和少量產(chǎn)物11 a-羥基坎利酮作為原料繼續(xù)進(jìn)行發(fā)酵；

3）將步驟2中的固體在30-50℃下進(jìn)行真空干燥3-5小時(shí)，得到產(chǎn)物11 a-羥基坎利酮。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：