[發明專利]一種含氟GABAB

在審

• 申請號: 202110736059.7
• 申請日: 2021-06-30
• 公開（公告）號: CN113354523A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 黃金文;李中原;吳范宏;孫冉;倪壯;吳紀宏;唐慧
• 申請（專利權）人: 上海應用技術大學
• 主分類號: C07C45/72
• 分類號: C07C45/72;C07C49/83
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 顧艷哲

本發明涉及一種含氟GABA_B調節劑的合成方法，制備方法包括首先以化合物(1)為原料，經碘代反應，制得中間產物(2)；再以步驟S1制得的中間產物(2)以及對乙酰基苯甲醛為原料，在金屬介導下進行Reformatsky反應，即得到GABA_B調節劑消旋體(3)。與現有技術相比，本發明具有產率較高、反應條件溫和、制備方法簡單、操作簡便、溶劑綠色、環境友好等優點，因而具有很好的工業應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種含氟GABA_B調節劑的合成方法。

背景技術

γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，其主要作用是調節神經元的興奮和其他神經遞質的釋放。GABA的作用由兩種主要類型的γ-氨基丁酸受體引導，GABA_A和GABA_B。GABA_A受體是增加神經元和其他細胞興奮閾值的離子通道，它們是19種不同亞單位的生理上不同的五聚體集合。GABA_A受體由苯二氮卓類鎮靜劑/安眠藥(如地西泮)和新型非苯二氮卓類鎮靜劑(如唑吡坦、佐匹克隆和扎來普隆)調節。GABA_B受體是G蛋白偶聯受體，可抑制乙酰膽堿、去甲腎上腺素、血清素、谷氨酸和多巴胺等神經遞質的釋放。它們是GABA_B1和GABA_B2的功能性異二聚體，前者含有GABA結合位點，后者是糖蛋白(Gi和Go型)的直接激活劑。GABA_B受體通過調節鉀通道、鈣通道和腺苷酸環化酶來介導GABA的作用。與靶向γ-氨基丁酸A受體不同，除了肌肉松弛劑巴氯芬之外，很少有藥物是γ-氨基丁酸B受體的選擇性配體。此外，所有其他已知的GABA_B調節劑都是GABA或巴氯芬的結構類似物；因此，該受體的結構活性數據非常有限。然而，針對GABA_B受體，除了其在肌肉松弛(如脊柱和下食管肌肉組織)方面的用途外，還為焦慮和情緒障礙以及酒精、可卡因、海洛因和尼古丁成癮的藥物干預提供了一種潛在的策略。

GABA_B調節劑不同于其他現有的GABA調節劑，如GABA和巴氯芬，但與GABA_A受體相比，GABA_B受體仍具有相當大的效力和選擇性。構效關系研究確定，用氫取代二氟甲基酮的氟會產生一種無活性的類似物。在對小鼠的初步研究中，一種活性化合物傾向于減少聽覺驚嚇反應，這與抗焦慮藥物的特征一致。聽覺驚嚇反應通常用于人類和動物，以評估焦慮相關的行為。構效關系研究確定，用氫取代二氟甲基酮的氟會產生一種無活性的類似物。

結構式如上所示的化合物是一種有效的GABA_B調節劑，其外消旋混合物的其中一種對映異構體在受體結合方面被確定具有高活性，并且其結合效力僅比藥物巴氯芬弱10倍(C.Han,A.E.Salyer,E.H.Kim,et al.Evaluation of Difluoromethyl Ketones asAgonists of theγ-Aminobutyric Acid Type B(GABA_B)Receptor.J.Med.Chem.2013,56,2456-2465.)。這些研究表明，與對GABA_A的結合相比，該化合物可以作為對GABA_B受體的結合具有高選擇性的有效調節劑。同時體內數據也表明，上述化合物作為一種潛在的抗焦慮藥物具有巨大的深入研究價值。

發明內容

本發明的目的就是提供一種產率較高、反應條件溫和、制備方法簡單的GABA_B調節劑消旋體的合成方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種含氟GABA_B調節劑的合成方法，包括以下步驟：

S1：以化合物(1)為原料，經碘代反應，制得中間產物(2)；