[發明專利]一種苯甲酸阿格列汀雜質及其制備方法和檢測方法

在審

• 申請號: 202110732446.3
• 申請日: 2021-06-29
• 公開（公告）號: CN113444051A
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 張菊華;劉正超;戴志東;肖萍;王婷
• 申請（專利權）人: 成都伊諾達博醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553;G01N30/04;G01N30/02
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了一種苯甲酸阿格列汀雜質及其制備方法和檢測方法，屬于藥品質量控制領域。該雜質的結構式如式I所示。本發明還提供了該雜質的制備方法。本申請制備的雜質I純度為97.2％，符合國家藥典和中國藥典有關雜質對照品的質量要求。同時，本發明提供了雜質I的檢測方法，能準確、有效的從苯甲酸阿格列汀中檢測出雜質I以及其含量。本發明制備工藝簡單、穩定，重復性好，可制備得到苯甲酸阿格列汀中雜質I的對照品，用于苯甲酸阿格列汀質量控制，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥品質量控制領域，具體涉及一種苯甲酸阿格列汀雜質及其制備方法和檢測方法。

背景技術

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是由日本Takeda公司研發的一種絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑，能維持體內胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發揮降糖作用。2010年4月，苯甲酸阿格列汀在日本被批準用于治療Ⅱ型糖尿病，商品名Nesina。2013年獲批進入中國市場，商品名“尼欣那”。

苯甲酸阿格列汀對于2型糖尿病病人耐受性良好，無劑量限制性毒性，在多劑量給藥時未出現藥物蓄積現象，肝、腎功能不全病人亦無需調整劑量且藥動學結果也不受食物影響，在研究中亦未發現嚴重不良反應事件和死亡的病例，也沒有病人因不良反應而中途退出。

苯甲酸阿格列汀的化學名為(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐腈苯甲酸鹽，結構式如下：

WO2005095381A1報道了苯甲酸阿格列汀的合成方法：以3-甲基-6-氯尿嘧啶(化合物1)為起始物料，先與2-溴甲基苯腈(化合物2)反應，得到2-(6-氯-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧-1-基甲基)-芐腈(化合物3)，再與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應，得到(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐腈(化合物4)，最后與苯甲酸成鹽得到苯甲酸阿格列汀。

然而在苯甲酸阿格列汀的合成過程中，會產生一些雜質。雜質研究是新藥開發過程中的重要內容，直接涉及到藥品的安全有效性，影響藥品質量。雜質在藥物中的存在可導致不良反應增加，甚至對患者產生嚴重后果。國際國內藥典均對藥品雜質的含量規定了嚴格的限度。因此，制備潛在藥物雜質，建立檢測方法，分析雜質含量，并確定合理的雜質限度，對確保藥物質量起到至關重要的作用。

但是，目前對于苯甲酸阿格列汀合成過程中產生的雜質未見公開文獻或專利報道，也沒有雜質的對照品，因此無法在合成苯甲酸阿格列汀原料藥的工藝路線中準確控制雜質的含量，給苯甲酸阿格列汀帶來安全隱患。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種苯甲酸阿格列汀雜質及其制備方法和檢測方法。

本發明提供了一種苯甲酸阿格列汀雜質，所述雜質的結構式如式I所示：

本發明還提供了一種前述的苯甲酸阿格列汀雜質的制備方法，它包括如下步驟：

將化合物1、化合物2在堿的作用下反應而得。

進一步地，所述化合物1與化合物2的摩爾比為1:(2～5)；

和/或，所述化合物1與堿的摩爾比為1：(1～5)。

進一步地，所述化合物1與化合物2的摩爾比為1:2.2；

和/或，所述化合物1與堿的摩爾比為1：2.5。